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Faut-il éviter les β-agonistes dans les cas de bronchopneumopathies chroniques obstructives modérées et graves?

OUI

Correspondance à: D^re Shelley R. Salpeter, 751 S Bascom Ave, San Jose, CA 95128 USA; téléphone 408 885-3248; télécopieur 408 885-3625; courriel salpeter{at}stanford.edu

On se préoccupe de l’innocuité des β-agonistes pour les bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO). Les β-agonistes peuvent soulager les symptômes et améliorer le courant aérien dans les cas d'asthme et de BPCO, mais un usage régulier entraîne une tolérance considérable. Dans les études portant sur les BPCO, on a observé que l'utilisation régulière des β-agonistes fai-sait doubler le nombre de décès de causes respiratoires par rapport à un placebo, tandis que les agents anticho-linergiques réduisaient de 70% les décès de même cause. Il faudrait revoir les guides de pratique clinique et faire en sorte pour qu'ils recommandent d'utiliser les anti-cholinergiques comme bronchodilatateurs de première intention chez les patients atteints de BPCO et d'éviter le recours aux β-agonistes.

Les β-agonistes pour les pneumopathies obstructives

Les β-agonistes suscitent la controverse depuis leur apparition il y a plus de 50 ans¹. Durant les années 1960, on a largement utilisé les β-agonistes à brève action pour la prise en charge de l'asthme et des BPCO, sans s'appuyer sur de solides données scientifiques sur leur efficacité et leur sécurité à long terme. On a introduit sur le marché, au cours des années 1990, le β-agoniste salmétérol à effet prolongé, malgré des données prou-vant qu'il pourrait être associé à un plus grand risque de décès de causes respiratoires que les agents à brève action². Après que la Food and Drug Administration des États-Unis eut reçu des signalements, à la suite de la mise en marché du salmétérol, de plusieurs décès associés à cet agent, on a procédé à l’étude intitulée Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial; selon les conclusions de l’étude, les exacerbations de l’asthme dangereuses pour la vie augmentaient du double avec le salmétérol et les décès dus à l’asthme étaient quatre fois plus nombreux par rapport au placebo³. Certains ont récemment questionné le bien-fondé de laisser sur le marché les β-agonistes à effet prolongé⁴.

Les -βagonistes compliquent le contrôle des pneumopathies obstructives en raison d'un mécanisme de rétroaction négative, qui est une réaction d'adaptation du système β-adrénergique⁵. La stimulation se traduit par un découplement et une internalisation des récepteurs, suivis d’une baisse de la densité du récepteur et de son expression génétique, qu’on désigne sous le nom d’action de frénation⁵. Cette tolérance aux β-agonistes pourrait expliquer les résultats d'études, qui vont à l'encontre de l'intuition, démontrant des effets respiratoires indésirables.

Les effets cardiovasculaires

Les β-bloquants réduisent la morbidité et la mortalité chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires et qui présentent d'autres facteurs de risque. Les β-agonistes produisent des effets physiologiques contraires à ceux des β-bloquants et on pourrait s'attendre à ce qu'ils aient des effets cardiovasculaires néfastes. Des études cas-témoins mettent en évidence un lien entre l'utilisation des β-agonistes et un risque accru d'infarctus du myocarde, de défaillance cardiaque, d'arrêt cardiaque et de mort cardiaque subite, avec des rapports de cotes variant de 1,3 à 3,4⁶ .

Une méta-analyse regroupait les résultats de 33 études contrôlées randomisées contre placebo auprès de patients atteints de pneumopathies obstructives et a révélé qu’une seule dose de β-agoniste augmentait le rythme cardiaque de 9 battements à la minute et réduisait la concentration de potassium de 0,4 mmol/l par rapport au placebo⁷. Dans des études d’une durée variant de 3 jours à 1 an, le traitement aux β-agonistes augmentait le risque d'incidents cardiovasculaires de plus du double en comparaison du placebo. Au nombre des effets indésirables figuraient la tachycardie sinusale et ventriculaire, la syncope, la fibrillation auriculaire, la déficience cardiaque, l'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiaque et la mort subite.

Les effets respiratoires

On considère généralement que les β-agonistes et les anticholinergiques sont des choix équivalents de traitement pour les BPCO. De nombreuses études sur ces agents se sont concentrées sur les résultats à court terme, comme le courant aérien ou les symptômes. Il a été démontré que les anti-cholinergiques ont une efficacité égale ou supérieure à celle des β-agonistes dans l'amélioration des paramètres de la fonction pulmonaire⁸. Par ailleurs, des enquêtes indiquent que les ordonnances de β-agonistes sont de 2 à 10 fois plus nombreuses que celles d'anticholinergiques⁹. Il a été démontré que les anticholinergiques réduisaient les exacerbations graves des BPCO de 40%(P < ,001), l’hospitalisation de 30% (P = ,001) et les décès de causes respiratoires de 70% (P = ,02) en comparaison du placebo, sans augmenter la tolérance à leurs effets avec le temps¹⁰; le développement d’une tolérance aux effets des β-agonistes est considérable dans les cas de BPCO¹¹.

Deux méta-analyses^9,10 combinaient les résultats d’études contrôlées randomisées contre placebo sur les β-agonistes ou les anticholinergiques pour les BPCO publiés jusqu'en décembre 2005. Elles faisaient valoir que le recours aux β-agonistes augmentaient le risque de décès de causes respiratoires de plus du double en comparaison du placebo sans avoir d'effet considérable sur l'hospitalisation ou la mortalité totale. Environ 50% des participants prenaient aussi des corticostéroïdes par inhalation. Quand on les comparait directement à d'autres traitements, les β-agonistes causaient 2 fois plus d'hospitalisations dues à une BPCO et un taux de mortalité totale 5 fois plus grand en comparaison des anticholinergiques et un taux de mortalité totale deux fois plus élevé par rapport aux corticostéroïdes par inhalation^9,10. L’ajout de β-agonistes aux anticholinergiques ou aux corticostéroïdes inhalés n'avait d'effet favorable sur aucun des résultats cliniques à long terme⁹ .

Conflits d’intérêts

Pourquoi n’a-t-il pas été plus évident aux yeux des cliniciens que les β-agonistes ont de tels effets indésirables sur les personnes atteintes de pneumopathies obstructives? Des conflits d'intérêts peuvent se produire lorsque des compagnies de produits pharmaceutiques commanditent des études, comme on l'a observé avec d'autres médicaments. Une synthèse critique des études sur les β-agonistes révèle que 75% des études financées par l'industrie mais seulement 10% de celles sans appui de l'industrie signalaient que les β-agonistes étaient bénéfiques¹². La valeur P mesurant l’interaction était <,00001, ce qui veut dire une très forte association entre le financement par les sociétés de produits pharmaceutiques et les rapports de résultats positifs. La plupart des études d’une durée de plus de trois mois étaient parrainées par l’industrie. Il est essentiel d’évaluer les résultats cliniques tangibles, comme les hospitalisations ou les décès.

Conclusion

Chez les patients atteints de BPCO, les β-agonistes sont associés à 2 fois plus de décès de causes respiratoires par rapport au placebo, à un taux 5 fois plus grand de mortalité totale en comparaison des bronchodilatateurs anticholinergiques et à plus du double d'événements cardiovasculaires indésirables par rapport au placebo. Compte tenu de données scientifiques recueillies sur les effets indésirables graves des β-agonistes pour l'asthme et les BPCO (Tableau 1^3,7,9,10), je n’utilise aucun β-agoniste dans ma pratique clinique. Les β-agonistes devraient être évités chez les patients atteints de BPCO. Les agents anticholinergiques devraient être les bron-chodilatateurs de première intention.

Footnotes

Intérêts concurrents

D^re Salpeter a été consultée dans des causes devant les tribunaux portant sur l’utilisation des ß-agonistes et était rémunérée à l’heure.

References

1. Taylor DR, Sears M, Cockcroft DW. The beta-agonist controversy. Med Clin North Am 1996;80:719-48.[Medline]
2. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993;306:1034-7.[Abstract/Free Full Text]
3. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26.[Medline]
4. United States Food and Drug Administration Advisory Committee. Serevent, Advair, Foradil withdrawals to be considered by Advisory Committee. Rockville, Md: US Food and Drug Administration; 2005.
5. Johnson M. The beta-adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(5 Pt 3):S146-53.[Abstract/Free Full Text]
6. Salpeter SR. Cardiovascular safety of beta(2)-adrenoceptor agonist use in patients with obstructive airway disease: a systematic review. Drugs Aging 2004;21(6):405-14.[Medline]
7. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of beta-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004;125:2309-21.[Medline]
8. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructive pulmonary disease: scientific review. JAMA 2003;290:2301-12.[Abstract/Free Full Text]
9. Salpeter SR, Buckley NS. Systematic review of clinical outcomes in chronic obstructive pulmonary disease: beta-agonist use compared with anticholinergics and inhaled corticosteroids. Clin Rev Allergy Immunol 2006;31:219-30.[Medline]
10. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis: anticholinergics, but not beta-agonists, reduce severe exacerbations and respiratory mortality in COPD. J Gen Intern Med 2006;21:1011-9.[Medline]
11. Donohue JF, Menjoge S, Kesten S. Tolerance to bronchodilating effects of salmeterol in COPD. Respir Med 2003;97:1014-20.[Medline]
12. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Meta-analysis: respiratory tolerance to regular beta2-agonist use in patients with asthma. Ann Intern Med 2004;140(10):802-13.[Abstract/Free Full Text]

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Should we avoid ß-agonists for moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease?: YES

Shelley R. Salpeter
CFP 2007 53: 1290-1293. [Full Text]  

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