L’ostéoporose postménopausique se caractérise par la perte accélérée de la masse osseuse et la détérioration de l’architecture des os, ce qui élève le risque de fracture1. Les fractures ostéoporotiques sapent l’indépendance personnelle2, accroissent la morbidité3–5 et écourtent la vie6,7; leur prévention est donc cruciale.
Les amino-bisphosphonates (alendronate, risédronate et acide zolédronique) sont les traitements de premier recours dans la prévention des fractures chez les patients à risque élevé8. Ils prolongeraient également la survie de manière indépendante, du moins partiellement, par leur contribution à la baisse de l’incidence de fractures9–11. L’efficacité des amino-bisphosphonates pour prévenir les fractures et leur innocuité relative sont bien établies dans les essais cliniques12–16, mais des préoccupations ont récemment fait surface voulant que leur emploi prolongé puisse accroître le risque de manifestations indésirables rares, mais graves17–21.
Vignette clinique
Mme St-Jean, votre patiente de 71 ans, vous a rendu visite aujourd’hui pour parler de son rapport de densité minérale osseuse. Elle se porte bien et observe son traitement par l’alendronate (70 mg une fois par semaine), en plus de la vitamine D (1000 UI/j) et d’un apport alimentaire adéquat de calcium, depuis 6 ans. Toutefois, ses amies lui ont conseillé de vous demander de mettre fin à son traitement par le bisphosphonate, car elle le prend depuis assez longtemps et il pourrait lui causer du tort. Elle demande votre opinion.
Dans son dossier, vous constatez que vous aviez prescrit une DMO pour la première fois lorsqu’elle avait 65 ans afin d’évaluer son risque de fracture. À ce moment-là, le score T de sa DMO était de −2,8 à la colonne lombaire et de −2,5 au col du fémur. Elle n’avait jamais eu de fracture de fragilisation ni pris de glucocorticoïdes. Elle était en bonne santé, sauf pour l’hypertension, qu’elle maîtrisait en prenant du ramipril et de l’hydrochlorothiazide. Elle n’avait jamais fumé, ne consommait de l’alcool qu’occasionnellement et ne présentait aucun antécédent familial d’ostéoporose ou de fractures. À l’examen, vous avez constaté que sa taille avait baissé d’autant que 5 cm depuis l’âge de 25 ans. Il y a cinq ans, son risque absolu de fracture sur 10 ans était modéré, selon les lignes directrices d’Ostéoporose Canada (probabilité de 10 % à 20 % de fracture ostéoporotique majeure). Vous aviez opté lui prescrire une radiographie latérale de la colonne afin d’écarter les fractures vertébrales22. Le rapport de radiologie confirmait des fractures par tassement de stade 2 (réduction de la taille vertébrale de 25 % à 40 %) dans les vertèbres thoraciques T10 et T11, ce qui la plaçait dans la catégorie à risque élevé de fracture. Après en avoir discuté, vous avez instauré l’alendronate à prise hebdomadaire de même que la supplémentation en calcium et en vitamine D. Depuis, elle n’a pas eu d’autres fractures, prend la dose appropriée, tolère bien le médicament et sa taille n’a pas rétréci. Elle a aussi commencé un programme de marche 3 fois par semaine.
Qualité des données
Une recherche a été effectuée dans MEDLINE (PubMed) à l’aide d’associations des mots-clés anglais suivants : alendronate, risedronic acid, zoledronic acid, etidronic acid, bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, atrial fibrillation, esophageal neoplasms, renal insufficiency, chronic, atypical, femoral fracture, drug holiday et discontinuation pour toutes les dates jusqu’au 31 décembre 2012. La recherche se limitait aux études menées chez l’être humain et publiées en anglais. Des études pertinentes additionnelles ont été relevées dans les sections des références des articles revus et dans des enquêtes auprès des spécialistes canadiens de l’ostéoporose. Les résumés présentés aux réunions annuelles de l’American Society for Bone and Mineral Research de 2008 à 2012 ont également fourni des études pertinentes. Les études pertinentes qui répondaient aux questions principales ont été retenues et revues aux fins d’inclusion. Les preuves étaient principalement de niveau II; les preuves de niveau I étaient moins nombreuses, puisque la plupart des publications étaient des études d’observation ou des rapports de cas (Tableau 1).
Message principal
Caractéristiques uniques des amino-bisphosphonates
Les bisphosphonates, des inhibiteurs puissants du remodelage osseux médié par les ostéoclastes, se lient aux os et s’établissent de façon prolongée dans le squelette. Les bisphosphonates demeurent liés aux os pendant de nombreuses années; ceux dotés d’une plus grande affinité de liaison (acide zolédronique, alendronate, ibandronate, risédronate, étidronate) demeurent dans le squelette plus longtemps23. Ainsi, après l’arrêt du traitement, l’effet pharmacologique résiduel des bisphosphonates liés persiste pendant plusieurs années23,24, au contraire des autres inhibiteurs de la résorption osseuse dont l’activité disparaît rapidement après l’arrêt du traitement (p. ex. dénosumab, œstrogène, raloxifène et calcitonine)25–27.
Innocuité de l’emploi prolongé des bisphosphonates
Puisque l’ostéoporose est une affection chronique, le traitement de prévention des fractures pourrait en théorie se poursuivre pendant le reste de la vie du patient. Mis à part les bisphosphonates, il existe d’autres traitements qui abaissent le risque de fracture chez les personnes à risque élevé, mais beaucoup, à l’exception du dénosumab, sont dépourvus de données d’efficacité comparables à celles des amino-bisphosphonates dans les sites vertébraux, non vertébraux et les hanches. Malheureusement, les données guidant le traitement de l’ostéoporose au-delà de 3 à 5 ans sont limitées.
Les essais de phase 3 sur les bisphosphonates ont porté sur des populations relativement restreintes de patients (1 000 à 8 000 patients) pendant de brèves périodes (habituellement 3 ans) et excluaient jusqu’à 80 % des patients qui auraient pu suivre un traitement contre l’ostéoporose dans des pratiques cliniques28. Les rapports de postcommercialisation basés sur des millions d’années-patients29 et l’administration clinique prolongée (plus de 5 ans) ont fait ressortir des liens entre des manifestations indésirables rares jusqu’ici inconnues et l’emploi de bisphosphonate—dont l’ostéonécrose maxillaire (ONM), la fracture atypique sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur (FAF), la fibrillation auriculaire (FA) et le cancer de l’œsophage.
Ostéonécrose maxillaire
L’ostéonécrose maxillaire se définit comme la présence d’un os apparent dans la région maxillo-faciale qui ne guérit pas dans les 8 semaines suivant l’observation par un professionnel de la santé, en l’absence de radiothérapie30. Plus qu’une simple «douleur à la mâchoire», l’ostéonécrose maxillaire est facilement évaluée par des mesures conservatrices. À l’heure actuelle, les données probantes laissent croire à une relation dose-réponse entre les bisphosphonates et l’ONM31. Bien que le consensus actuel accepte la théorie de la relation causale entre les bisphosphonates et l’ONM, les mécanismes pathologiques ne sont pas élucidés. En outre, dans un essai clinique mené auprès de patientes atteintes de cancer du sein traitées par de fortes doses de dénosumab (120 mg tous les mois, par voie sous-cutanée) pendant 3 ans, 2,0 % des patientes ont présenté une ONM, ce taux était comparable à l’incidence observée chez les patients ayant reçu des doses mensuelles élevées d’acide zolédronique (1,4 %)32. Son apparition durant l’administration de dénosumab montre que l’ONM n’est pas exclusive aux bisphosphonates, mais serait plutôt une caractéristique des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse.
Dans une récente enquête menée auprès des médecins canadiens, l’incidence cumulative d’ONM associée aux bisphosphonates était de 0,4 % (400 sur 100 000) parmi les patients cancéreux, mais d’à peine 0,001 % (1 sur 100 000) chez les patients atteints d’ostéoporose33. Cette incidence d’ONM sous un traitement de l’ostéoporose à doses relativement faibles est comparable à l’incidence rapportée par le groupe de travail de l’American Society for Bone and Mineral Research, estimée à entre 1 sur 10 000 et moins de 1 sur 100 000 années-patients30. De plus, une enquête menée récemment en Écosse auprès de 900 000 patients a conclu que l’incidence d’ONM liée aux bisphosphonates était d’environ 4 par 100 000 années-patients34. Ainsi, l’ONM liée aux bisphosphonates est très rare dans le contexte du traitement de l’ostéoporose postménopausique. Il est néanmoins recommandé que les patients subissent toute intervention dentaire invasive avant d’entreprendre un traitement par un bisphosphonate dans le but de réduire au minimum le risque déjà faible; cependant, les personnes qui suivent déjà un traitement par un bisphosphonate ne devraient pas retarder les interventions dentaires d’urgence ni la pose d’implants dentaires. Les facteurs liés à l’ONM sont une piètre hygiène buccale et l’administration de fortes doses d’inhibiteurs de la résorption osseuse chez les patients cancéreux. Dans une récente étude menée auprès d’un modèle de parodontite chez les rats oryzomys (parodontite favorisée par une alimentation riche en sucrose et en caséine) comparant les véhicules, alendronate et acide zolédronique à forte et à faible dose, a montré que seules les fortes doses d’acide zolédronique induisaient des lésions semblables aux lésions constatées dans l’ONM dans les mandibules des oryzomys après 18 et 24 semaines de traitement35.
Fracture atypique sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur
La FAF est caractérisée par son emplacement dans la région sous-trochantérienne ou le corps du fémur, l’absence de traumatisme ou un traumatisme minime, un trait de fracture transverse ou oblique court, l’absence de comminution et la propagation soudaine du trait de fracture du côté médial lors d’une fracture complète36. Ces fractures sont complètes ou incomplètes et sont souvent bilatérales (dans jusqu’à 2 tiers des cas). Les caractéristiques mineures sont souvent une douleur prodromale dans la cuisse36–38, un épaississement cortical, une réaction de stress périostique dans le cortex latéral, un retard de guérison, des comorbidités et une exposition concomitante aux médicaments, y compris aux bisphosphonates, aux glucocorticoïdes20,21,39–46 et aux inhibiteurs de la pompe à protons46. La douleur prodromale dans la cuisse devrait susciter la radiographie sur toute la longueur des fémurs ou la scintigraphie des os à la recherche d’un signe de FAF36.
Les fractures sous-trochantériennes et diaphysaires représentent 4 à 10 % de toutes les fractures du fémur47–50 et de celles-là, seule une minorité sont des FAF. On en sait peu sur les facteurs associés aux FAF. Des préoccupations ont fait surface selon lesquelles l’emploi prolongé de bisphosphonates hausserait le risque de ces fractures par le biais de mécanismes putatifs31,36,51.
Des données tirées d’essais cliniques à long terme (10 ans pour l’alendronate52–54, 7 ans pour le risédronate55, 6 ans pour l’acide zolédronique56) n’ont pas fait ressortir de hausse de l’incidence des FAF après l’exposition prolongée aux bisphosphonates, mais ces études sont de trop petite envergure pour détecter les événements rares. Afin de clarifier la question, Black et al.57 ont regroupé plusieurs essais cliniques de phase 3 sur les amino-bisphosphonates et n’ont relevé aucune hausse de l’incidence de FAF à l’emploi des bisphosphonates. Cependant, la taille limitée de l’échantillon, la brièveté de l’exposition et l’absence d’accès aux clichés radiographiques durant ces essais auraient limité la capacité de la synthèse à identifier ces fractures très rares.
À ce jour, il n’existe pas de données probantes causales directes reliant les bisphosphonates aux FAF, quoique le nombre de rapports de cas, de séries de cas et d’analyses de cohorte montrant un lien entre les deux s’accroît20,21,37–39,41–43,48,51,57–66. Jusqu’à la moitié des FAF surviennent chez des personnes non exposées aux bisphosphonates, ce qui complique l’estimation de l’incidence liée aux bisphosphonates39,64,67–71. Pour compliquer encore plus notre compréhension de la fréquence des FAF, celles-ci seraient liées plus étroitement à l’ostéoporose qu’aux bisphosphonates63. La plupart (80 à 85 %) des FAF liées aux bisphosphonates sont survenues durant un traitement par l’alendronate46, ce qui reflète probablement sa grande disponibilité antérieure et son utilisation répandue par rapport aux autres amino-bisphosphonates (risédronate, pamidronate, ibandronate, acide zolédronique).
Deux études d’envergure ont fourni des estimations basées sur les données radiographiques de l’incidence des FAF liées aux bisphosphonates. Schilcher et al.62 ont évalué toutes les fractures de la hanche survenues en Suède en 2008 (12 777 fractures de la hanche, 59 FAF) et ont relié ces fractures aux données individuelles d’ordonnances. Bien que le risque relatif ajusté en fonction de l’âge des FAF à l’emploi des bisphosphonates soit de 47,3 (IC à 95 % : 25,6 à 87,3), la différence absolue entre les utilisateurs et les non-utilisateurs était de 5 cas (IC à 95 % : 4 à 7) par 10 000 années-patients (50 cas par 100 000 années-patients). Le risque de FAF, qui, dans cette étude, semblait être indépendant des comorbidités et des médicaments, s’est accru avec la durée d’utilisation (rapport de cotes [RDC] = 1,3; IC à 95 % : 1,1 à 1,6, par 100 doses quotidiennes prescrites), le risque étant réduit de 70 % pour chaque année suivant l’arrêt du traitement (RRA ajusté = 0,28; IC à 95 % : 0,21 à 0,38). Dell et al.38 ont relevé toutes les fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur non traumatiques survenues dans une vaste population de patients américains (2,6 millions de patients) entre 2007 et 2009 (environ 15 000 fractures du fémur). Sur les 102 patients ayant présenté une FAF, 97 avaient pris des bisphosphonates pendant 5,5 ans en moyenne. Le risque de FAF s’est accru avec la durée du traitement par les bisphosphonates, pour passer de 2 cas par 100 000 années-patients (traitement de 2 ans) à 78 cas par 100 000 années-patients (traitement de 8 ans). Bien que les résultats selon lesquels le risque de fracture soustrochantérienne ou diaphysaire du fémur s’accroît avec la durée du traitement par les bisphosphonates aient été corroborés par d’autres investigations non basées sur les données radiographiques46,72, toutes les investigations n’en sont pas arrivées à cette conclusion48.
Bien que les FAF semblent être liées à l’emploi des bisphosphonates, il faut mettre ce risque en perspective. Entre 1996 et 2007, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures de la hanche s’est abaissée aux États-Unis de 31,6 % chez les femmes (passant de 1020,5 à 697,4 par 100 000 femmes) alors que l’emploi des bisphosphonates s’est accru (passant de 3,5 % en 1996 à 16,6 % en 2007); cependant, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur s’est accrue de 20,4 % chez les femmes (passant de 28,4 par 100 000 femmes en 1999 à 34,2 par 100 000 en 2007)73. En utilisant les taux ajustés en fonction de l’âge, les auteurs de l’étude ont estimé que pour chaque groupe d’environ 100 fractures typiques diaphysaires du fémur ou intertrochantériennes, on a constaté une hausse de 1 fracture de fragilisation sous-trochantérienne73.
Chez les personnes présentant un risque modéré à élevé, le risque de FAF est éclipsé par l’effet de prévention des fractures offert par les bisphosphonates; le risque à vie de fracture de la hanche est de 1 fracture par 8 Canadiennes74 et le traitement par les amino-bisphosphonates chez les personnes à risque élevé abaisse ce risque de 20 à 50 % pour un traitement de 3 ans75. Si on offrait les amino-bisphosphonates aux patients à risque élevé (p. ex. ayant déjà subi des fractures vertébrales), on pourrait prévenir environ 1 000 fractures non vertébrales et 2 300 fractures vertébrales cliniques par 100 000 années-personnes de traitement36. Dans une population à risque modéré (score T de la DMO du col du fémur de < −2,0), on pourrait prévenir environ 700 fractures non vertébrales et 1 000 fractures vertébrales cliniques par 100 000 années-personnes de traitement36. Toutefois, chez le patient qui présente un faible risque de fracture, le rapport risque:bienfait étaye la recommandation selon laquelle les suppléments de calcium et de vitamine D et les modifications du mode de vie suffisent8.
Dans un avis publié en décembre 2011, Santé Canada a conclu :
Bien que le risque soit plus élevé chez les utilisateurs de bisphosphonates, il demeure extrêmement faible. L’avantage d’utiliser les bisphosphonates pour prévenir les fractures associées à l’ostéoporose l’emporte sur le risque de souffrir d’une fracture atypique du fémur76.
La Figure 133,38,77,78 compare le risque absolu d’ONM ou de FAF lié aux bisphosphonates au risque de fracture ostéoporotique majeure chez les femmes ménopausées non traitées présentant un risque faible, modéré et élevé de fracture.
Fibrillation auriculaire
Le premier essai ayant laissé entrevoir un lien entre la FA et les bisphosphonates était l’essai pivot de phase 3 d’une durée de 3 ans portant sur l’acide zolédronique ayant révélé un risque accru de FA nécessitant l’hospitalisation chez les patients sous acide zolédronique comparativement aux patients sous placebo (1,3 % p/r à 0,5 %, p < 0,001)14. Une étude castémoin de petite envergure a ensuite rapporté un risque accru de 86 % (IC à 95 % : 9 à 215 %) de FA à l’emploi de l’alendronate (différence de risque absolu : 2,67 % entre les cas et les témoins)18.
Cependant, de récentes analyses d’envergure de bases de données79–81 et une méta-analyse82 ont conclu à l’absence de lien entre l’emploi des bisphosphonates et l’incidence de FA, une étude pointant même vers un effet protecteur83. Ainsi, le poids de la preuve penche à l’heure actuelle en faveur de l’absence de lien entre les bisphosphonates et la FA84.
Cancer de l’œsophage
L’exposition de l’œsophage aux bisphosphonates a été citée comme facteur de risque de cancer de l’œsophage19. Green et al.85 ont analysé une cohorte de la base de données General Practice Research Database du R.-U. et ont rapporté que l’emploi régulier de bisphosphonates par voie orale pendant une période d’environ 5 ans doublait le risque de cancer de l’œsophage chez les patients âgés de 60 à 79 ans (passant de 1 cas par 1 000 patients à 2 cas par 1 000 patients pendant un traitement de 5 ans). Cependant, Cardwell et al.86 ont effectué une analyse de la même base de données et n’ont relevé aucun lien entre l’emploi de bisphosphonates par voie orale et le cancer de l’œsophage, le rapport de risques instantanés étant de 1,07 (IC à 95 % : 0,77 à 1,49). Les différentes conceptions des études, durées d’observation et populations sous-jacentes à l’étude expliqueraient en partie les divergences entre les conclusions de ces 2 essais87. Une étude de cohorte, en mode ouvert, basée sur un registre danois n’a constaté aucune hausse de la mortalité liée au cancer de l’œsophage ou de l’incidence de ce cancer entre 36 606 patients sous alendronate et 122 424 témoins appariés88. Il n’y a, pour l’heure, aucune indication uniforme d’un risque élevé de cancer de l’œsophage à l’emploi des bisphosphonates par voie orale, mais plus de données sont nécessaires.
Fonction rénale et bisphosphonates
Les bisphosphonates sont contre-indiqués chez les patients dont la fonction rénale est mauvaise (taux de filtration glomérulaire de moins de 35 mL/min). Récemment, la Food and Drug Administration des États-Unis a ajouté à la monographie de l’acide zolédronique une mention selon laquelle le produit est contre-indiqué chez les patients «dont la clairance de la créatinine est de moins de 35 mL/min ou chez les patients qui présentent des signes d’insuffisance rénale aiguë» pour aller jusqu’à recommander que les médecins procèdent à un dépistage de ces insuffisances chez les patients avant d’instaurer un traitement par l’acide zolédronique89. Il importe que tous les patients soient bien hydratés avant d’entreprendre la perfusion, qui doit durer 15 minutes au minimum.
Les patients atteints d’ostéoporose compliquée par des affections concomitantes (p. ex. insuffisance rénale) ou leurs médicaments respectifs (p. ex. produits biologiques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) doivent être recommandés à un spécialiste.
Congé thérapeutique des bisphosphonates
Étant donné les préoccupations grandissantes concernant l’innocuité de l’emploi prolongé des bisphosphonates30,36,85, des questions s’imposent concernant l’applicabilité des «congés thérapeutiques» afin de réduire au minimum l’exposition prolongée aux bisphosphonates et ainsi éviter les manifestations indésirables potentielles, tout en maintenant un certain degré de prévention de fractures par l’activité résiduelle d’inhibition de la résorption osseuse des bisphosphonates retenus.
Les lignes directrices 2010 d’Ostéoporose Canada énoncent que «Les personnes exposées à un risque élevé de fractures doivent continuer leur traitement contre l’ostéoporose, sans congé thérapeutique [grade D]8.» Toutefois, depuis la publication de ces lignes directrices, on dispose de nouvelles données pour mieux guider nos décisions. La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment publié des recommandations à cet égard90.
Questions sur les congés thérapeutiques
Y a-t-il des risques associés aux congés thérapeutiques des bisphosphonates? La question à se poser lorsqu’on réfléchit à un congé thérapeutique des bisphosphonates est si un tel congé est lié à des risques inacceptables. Les recommandations s’appuient sur peu de données, mais 2 essais randomisés et contrôlés par groupes de comparaison sous placebo, les 2 étant des prolongations d’essais pivots de phase 3 ont fourni des constatations importantes : l’essai FLEX (Fracture Intervention Trial Long-term Extension)53 portant sur l’alendronate et l’essai de prolongation HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic acid Once Yearly) portant sur l’acide zolédronique56. Dans l’essai FLEX, les patients qui avaient poursuivi le traitement par l’alendronate pendant 5 ans ont été randomisés à nouveau à la poursuite du traitement par l’alendronate ou au placebo pendant 5 ans additionnels, alors que dans l’essai de prolongation HORIZON, les patients qui avaient reçu des perfusions annuelles d’acide zolédronique pendant 3 ans ont été randomisés à nouveau à la poursuite du traitement par l’acide zolédronique ou aux perfusions de placebo pendant 3 ans additionnels. Dans les 2 essais, les groupes qui ont pour-suivi le traitement ont maintenu leur DMO ou celle-ci s’est légèrement accrue et ont présenté une suppression continue des marqueurs du renouvellement osseux, alors que la DMO de la hanche s’est abaissée et les patients ont présenté une hausse graduelle des marqueurs de renouvellement osseux dans les groupes ayant interrompu le traitement (5 ans après l’arrêt du traitement, la DMO de la hanche totale dans l’essai FLEX est retournée au niveau de départ d’avant le traitement de l’essai Fracture Intervention Trial). Dans l’essai FLEX, l’incidence des fractures était comparable entre les 2 groupes, à l’exception des fractures vertébrales cliniques (celles venues à l’attention en clinique), dont l’incidence était significativement inférieure après 5 ans dans le groupe ayant continué de prendre l’alendronate, comparativement au groupe étant passé au placebo (RR = 0,45; IC à 95 % : 0,24 à 0,85) (Tableau 2)53,56,91. Dans l’essai de prolongation HORIZON, l’incidence de fractures vertébrales basées sur les données radiographiques était significativement inférieure (RDC = 0,51; IC à 95 % : 0,26 à 0,95) dans le groupe ayant continué le traitement par l’acide zolédronique pendant un total de 6 ans, comparativement au groupe ayant interrompu le traitement par l’acide zolédronique après 3 ans56. Ainsi, ces essais démontrent que pour certains patients, le risque de fracture vertébrale était accru dès 3 ans après l’arrêt du traitement. Chez les patients qui avaient suivi le traitement par le risédronate pendant 3 ans et qui ont ensuite fait l’objet d’un suivi pendant un an après l’arrêt du traitement, la DMO était retournée au niveau de départ, quoiqu’on ait constaté un effet significatif résiduel de prévention des fractures de la colonne vertébrale, comparativement au placebo (RR = 0,54; IC à 95 % : 0,34 à 0,86)91. Il convient de signaler qu’aucune de ces études de prolongation n’était conçue ni n’avait la puissance pour évaluer l’efficacité sur les fractures vertébrales ou non vertébrales; elles étaient plutôt conçues pour évaluer l’innocuité et les fractures réunies à titre de paramètres d’évaluation de l’innocuité—ainsi, l’importance des données sur les fractures recueillies dans le cadre de ces études doit être examiné sous cet éclairage92.
Curtis et al.93 ont évalué le risque de fracture de la hanche après l’arrêt du traitement actif d’au moins 2 ans par les bisphosphonates. Ils ont constaté que les femmes qui avaient continué de prendre les bisphosphonates présentaient un risque significativement plus faible de fracture de la hanche que celles qui avaient interrompu le traitement (4,67 p/r à 8,43 par 1 000 années-personnes, respectivement; p = 0,016), mais que cet écart du risque se refermait avec la durée du traitement par les bisphosphonates ou par une forte observance du traitement.
Quand doit-on envisager un congé thérapeutique des bisphosphonates et pour qui? Peu de données recommandent une durée thérapeutique ou un moment optimal pour envisager un congé thérapeutique des bisphosphonates. Puisque certaines études ont rapporté que l’incidence des FAF augmenterait après l’emploi de bisphosphonates pendant 5 ans38,72, il semble raisonnable de proposer un congé thérapeutique après cette période chez les patients qui présenteraient un risque faible de fractures de fragilisation.
Une analyse a posteriori de l’essai de prolongation HORIZON a déterminé qu’une DMO ostéoporotique du col du fémur à l’arrêt du traitement (c.-à-d. score T ≤ −2,5), des antécédents de fracture de fragilisation ou une fracture vertébrale prévalente étaient liés à un risque accru de fracture après l’arrêt du traitement par l’acide zolédronique94. À la lumière de ces résultats, jumelés aux résultats comparables de l’étude FLEX95, les patients à risque élevé qui présentent une DMO ostéoporotique ou des antécédents de fracture de fragilisation (y compris les fractures vertébrales prévalentes) ne sont pas de bons candidats aux congés thérapeutiques des bisphosphonates, comme l’ont aussi recommandé Black et al.96 dans un récent exposé de position. Les patients dont le risque de fracture est faible doivent habituellement mettre fin au traitement par le bisphosphonate8 et beaucoup de ceux qui présentent un risque modéré seraient également de bons candidats au congé thérapeutique. Le Tableau 3 présente certaines directives empiriques visant à déterminer quels patients seraient de bons candidats aux congés thérapeutiques des bisphosphonates.
Surveillance durant le congé thérapeutique
Aucune donnée ne propose quel moment serait le plus approprié pour réinstaurer le traitement durant un congé thérapeutique des bisphosphonates. La surveillance du congé par une DMO annuelle ou un test annuel des marqueurs de renouvellement osseux pourrait mal refléter l’effet de prévention des fractures, puisque les variations de ces mesures après l’arrêt du traitement ne sont que faiblement corrélées aux variations du risque de fracture91. Ainsi, leur utilisation annuelle pour surveiller un congé thérapeutique n’est pas recommandée pour le moment. On peut envisager de mesurer la DMO 2 ou 3 ans après l’arrêt du traitement afin de détecter toute perte rapide de DMO. La surveillance par les marqueurs de renouvellement osseux peut aussi être envisagée dans les contextes où ce test est offert, mais il n’existe pas de recommandation précise en matière de valeurs cibles ou d’intervalle entre les tests. Envisagez de réévaluer le risque de fracture après 2 ans.
Puisqu’il est difficile de surveiller un congé thérapeutique avec les mesures actuelles, il pourrait être utile de définir à l’avance la durée du congé en fonction de l’affinité osseuse respective de chaque bisphosphonate : l’alendronate et l’acide zolédronique ont une grande affinité et se lient plus longtemps; le risédronate, dont l’affinité est plus faible, se lie moins longtemps. Les données tirées des essais de prolongation FLEX et HORIZON portent à croire que chez certains patients, l’arrêt de l’alendronate pendant 5 ans et l’arrêt de l’acide zolédronique pendant 3 ans étaient sans danger, mais chez certains autres, ces périodes étaient trop longues et ont entraîné une hausse significative du risque de fracture vertébrale53,56. Il importe de noter que beaucoup de femmes inscrites à l’étude FLEX présentaient un risque faible à modéré de fracture dès le début de l’étude12,13. Dans un autre essai, la DMO était retournée au niveau de départ à peine un an après l’arrêt du traitement de 3 ans par le risédronate, quoiqu’on ait constaté un effet significatif résiduel de prévention des fractures de la colonne vertébrale, comparativement au placebo (RR = 0,54; IC à 95 % : 0,34 à 0,86)91. Dans le cas de l’étidronate, une option de premier recours toujours mandatée dans de nombreuses provinces, il n’existe pas de données étayant son emploi prolongé ou la formulation de lignes directrices en faveur d’un congé thérapeutique.
Les facteurs pouvant augmenter le risque de fracture, tels que l’instauration d’une glucocorticothérapie ou un risque accru de chutes, exigent la réévaluation du caractère approprié d’un congé thérapeutique.
Réinstauration du traitement après un congé thérapeutique
Lors de la réinstauration du traitement, la meilleure approche consiste à effectuer une évaluation complète, comme si ce patient était traité pour la première fois, en s’appuyant sur les lignes directrices 2010 d’Ostéoporose Canada pour estimer le risque de fracture sur 10 ans8. Il faut tenir compte du risque estimé de fracture et de chute, de l’espérance de vie et de la réponse et tolérance aux traitements antérieurs lors du choix du plan d’action. Il n’existe aucune donnée pouvant aider à déterminer quel traitement serait le meilleur choix après un congé thérapeutique.
Si cette réévaluation amène le médecin à opter pour la prolongation du congé thérapeutique, les patients doivent être suivis par des mesures de la DMO de la hanche à intervalles de 2 à 3 ans initialement, voire plus longtemps.
Réponse à la vignette clinique
Si Mme St-Jean arrêtait de prendre son bisphosphonate, les bienfaits pharmacologiques du bisphosphonate déjà lié subiraient un déclin graduel et elle présenterait un risque accru de fracture. Puisqu’elle a eu des fractures vertébrales prévalentes, son risque de fractures ultérieures est élevé et il ne faut pas lui offrir un congé thérapeutique. Mme St-Jean présente un risque très faible de subir une ONM, une FAF, une FA ou le cancer de l’œsophage avec la poursuite du traitement par les bisphosphonates; ainsi, la protection contre les fractures offerte par le bisphosphonate l’emporte de loin sur le risque potentiel de ces manifestations indésirables rares.
Puisque la clairance de la créatinine de Mme St-Jean est de 45 mL/min, les bisphosphonates ne posent aucune préoccupation rénale. Cependant, si sa fonction rénale était gravement compromise, les bisphosphonates par voie orale seraient aussi probablement contre-indiqués et il faudrait discuter de leur emploi avec un spécialiste.
Conclusion
Alors que les amino-bisphosphonates sont le traitement de premier recours pour les patients qui présentent un risque élevé de fracture, des manifestations indésirables rares mais graves ont été associées à leur emploi, plus particulièrement l’ONM et les FAF. Lorsque les bisphosphonates sont prescrits aux patients qui présentent un risque élevé de fractures de fragilisation ultérieures, la prévention des fractures offerte par les bisphosphonates l’emporte de loin sur les torts potentiels. Chez les patients qui poursuivent le traitement par les bisphosphonates pendant 3 à 5 ans (acide zolédronique ou alendronate), il est raisonnable de réévaluer le besoin de poursuivre le traitement. Pour les patients dont le risque de fracture demeure élevé, il est recommandé de poursuivre le traitement. Pour les patients dont le risque de fracture est faible ou modéré durant le traitement, un congé thérapeutique peut être envisagé, en reconnaissant que la durée optimale de l’interruption et que l’agent approprié pour réinstaurer le traitement sont incertains.
Acknowledgments
Le présent manuscrit a reçu le soutien d’Ostéoporose Canada.
Notes
POINTS DE REPÈRE DU RÉDACTEUR
Le risque absolu de fracture atypique soustrochantérienne ou diaphysaire du fémur liée aux bisphosphonates est de 2 à 78 cas par 100 000 annéespersonnes. Le risque absolu d’ostéonécrose maxillaire liée aux bisphosphonates est d’environ 1 cas par 100 000 années-personnes lorsque les bisphosphonates sont administrés dans le cadre d’un traitement contre l’ostéoporose.
Le congé thérapeutique peut être envisagé chez les patients qui ont suivi un traitement par les bisphosphonates depuis 3 à 5 ans et ceux qui présentent un faible risque de fracture.
Les patients à risque élevé qui présentent une densité minérale osseuse ostéoporotique ou des antécédents de fracture de fragilisation (y compris les fractures vertébrales prévalentes) ne sont pas de bons candidats aux congés thérapeutiques des bisphosphonates.
Footnotes
Cet article donne droit à des crédits Mainpro-M1. Pour obtenir des crédits, allez à www.cfp.ca et cliquez sur le lien vers Mainpro.
Cet article a fait l’objet d’une révision par des pairs.
The English version of this article is available at www.cfp.ca on the table of contents for the April 2014 issue on page 324
Collaborateurs
Tous les auteurs ont contribué à la conception et à l’exécution de cette révision, et ont contribué, révisé et approuvé le manuscrit final aux fins de soumission.
Intérêts concurrents
Le Dr Brown a reçu des subventions de recherche, des honoraires de consultation ou de bureau des conférenciers des sociétés Abbott, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Servier, Takeda et Warner Chilcott. La Dre Morin a reçu des subventions de recherche ou des honoraires de consultation ou de conférencier des sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck et Novartis. Le Dr Leslie a reçu des honoraires de conférenciers et des subventions de recherche des sociétés Amgen, Genzyme et Novartis, et il a siégé aux conseils consultatifs organisés par ces sociétés. La Dre Papaioannou a été conférencière ou consultante pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis et Warner Chilcott. La Dre Cheung a été conférencière ou consultante pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis et Warner Chilcott. Le Dr Davison a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Merck, Novartis et Warner Chilcott. Le Dr Goltzman a été consultant pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck et Novartis. Le Dr Hanley a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Novartis, NPS Pharmaceuticals, Servier et Warner Chilcott. Le Dr Hodsman a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Novartis Canada, Shire Pharmaceuticals Canada et Warner Chilcott Canada. Le Dr Josse a été conférencier ou consultant pour les sociétés Novartis, Sanofi-Aventis, Servier et Warner Chilcott. Le Dr Jovaisas a été conférencier et consultant pour la société Novartis. La Dre Juby a été conférencière ou consultante pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis et Warner Chilcott. La Dre Kaiser a été conférencière ou consultante pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis et Warner Chilcott. Le Dr Karaplis a été conférencier et consultant pour la société Novartis. Le Dr Kendler a reçu des subventions de recherche, des sociétés Amgen, Eli Lilly, Johnson & Johnson, Merck, Novartis, Roche, Pfizer et Warner Chilcott, a été conférencier ou consultant pour ces sociétés et a siégé aux conseils consultatifs organisés par elles. La Dre Khan a été conférencière ou consultante pour les sociétés Amgen, Merck et NPS Pharmaceuticals. Le Dr Olszynski a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Merck, Novartis et Warner Chilcott. Le Dr Ste-Marie a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis et Warner Chilcott. Le Dr Adachi a été conférencier ou consultant pour les sociétés Amgen, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Merck, Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis et Warner Chilcott.
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