Les bisphosphonates dans le traitement de l’ostéoporose

Caractéristiques uniques des amino-bisphosphonates

Les bisphosphonates, des inhibiteurs puissants du remodelage osseux médié par les ostéoclastes, se lient aux os et s’établissent de façon prolongée dans le squelette. Les bisphosphonates demeurent liés aux os pendant de nombreuses années; ceux dotés d’une plus grande affinité de liaison (acide zolédronique, alendronate, ibandronate, risédronate, étidronate) demeurent dans le squelette plus longtemps²³. Ainsi, après l’arrêt du traitement, l’effet pharmacologique résiduel des bisphosphonates liés persiste pendant plusieurs années^23,24, au contraire des autres inhibiteurs de la résorption osseuse dont l’activité disparaît rapidement après l’arrêt du traitement (p. ex. dénosumab, œstrogène, raloxifène et calcitonine)^25–27.

Innocuité de l’emploi prolongé des bisphosphonates

Puisque l’ostéoporose est une affection chronique, le traitement de prévention des fractures pourrait en théorie se poursuivre pendant le reste de la vie du patient. Mis à part les bisphosphonates, il existe d’autres traitements qui abaissent le risque de fracture chez les personnes à risque élevé, mais beaucoup, à l’exception du dénosumab, sont dépourvus de données d’efficacité comparables à celles des amino-bisphosphonates dans les sites vertébraux, non vertébraux et les hanches. Malheureusement, les données guidant le traitement de l’ostéoporose au-delà de 3 à 5 ans sont limitées.

Les essais de phase 3 sur les bisphosphonates ont porté sur des populations relativement restreintes de patients (1 000 à 8 000 patients) pendant de brèves périodes (habituellement 3 ans) et excluaient jusqu’à 80 % des patients qui auraient pu suivre un traitement contre l’ostéoporose dans des pratiques cliniques²⁸. Les rapports de postcommercialisation basés sur des millions d’années-patients²⁹ et l’administration clinique prolongée (plus de 5 ans) ont fait ressortir des liens entre des manifestations indésirables rares jusqu’ici inconnues et l’emploi de bisphosphonate—dont l’ostéonécrose maxillaire (ONM), la fracture atypique sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur (FAF), la fibrillation auriculaire (FA) et le cancer de l’œsophage.

Ostéonécrose maxillaire

L’ostéonécrose maxillaire se définit comme la présence d’un os apparent dans la région maxillo-faciale qui ne guérit pas dans les 8 semaines suivant l’observation par un professionnel de la santé, en l’absence de radiothérapie³⁰. Plus qu’une simple «douleur à la mâchoire», l’ostéonécrose maxillaire est facilement évaluée par des mesures conservatrices. À l’heure actuelle, les données probantes laissent croire à une relation dose-réponse entre les bisphosphonates et l’ONM³¹. Bien que le consensus actuel accepte la théorie de la relation causale entre les bisphosphonates et l’ONM, les mécanismes pathologiques ne sont pas élucidés. En outre, dans un essai clinique mené auprès de patientes atteintes de cancer du sein traitées par de fortes doses de dénosumab (120 mg tous les mois, par voie sous-cutanée) pendant 3 ans, 2,0 % des patientes ont présenté une ONM, ce taux était comparable à l’incidence observée chez les patients ayant reçu des doses mensuelles élevées d’acide zolédronique (1,4 %)³². Son apparition durant l’administration de dénosumab montre que l’ONM n’est pas exclusive aux bisphosphonates, mais serait plutôt une caractéristique des inhibiteurs puissants de la résorption osseuse.

Dans une récente enquête menée auprès des médecins canadiens, l’incidence cumulative d’ONM associée aux bisphosphonates était de 0,4 % (400 sur 100 000) parmi les patients cancéreux, mais d’à peine 0,001 % (1 sur 100 000) chez les patients atteints d’ostéoporose³³. Cette incidence d’ONM sous un traitement de l’ostéoporose à doses relativement faibles est comparable à l’incidence rapportée par le groupe de travail de l’American Society for Bone and Mineral Research, estimée à entre 1 sur 10 000 et moins de 1 sur 100 000 années-patients³⁰. De plus, une enquête menée récemment en Écosse auprès de 900 000 patients a conclu que l’incidence d’ONM liée aux bisphosphonates était d’environ 4 par 100 000 années-patients³⁴. Ainsi, l’ONM liée aux bisphosphonates est très rare dans le contexte du traitement de l’ostéoporose postménopausique. Il est néanmoins recommandé que les patients subissent toute intervention dentaire invasive avant d’entreprendre un traitement par un bisphosphonate dans le but de réduire au minimum le risque déjà faible; cependant, les personnes qui suivent déjà un traitement par un bisphosphonate ne devraient pas retarder les interventions dentaires d’urgence ni la pose d’implants dentaires. Les facteurs liés à l’ONM sont une piètre hygiène buccale et l’administration de fortes doses d’inhibiteurs de la résorption osseuse chez les patients cancéreux. Dans une récente étude menée auprès d’un modèle de parodontite chez les rats oryzomys (parodontite favorisée par une alimentation riche en sucrose et en caséine) comparant les véhicules, alendronate et acide zolédronique à forte et à faible dose, a montré que seules les fortes doses d’acide zolédronique induisaient des lésions semblables aux lésions constatées dans l’ONM dans les mandibules des oryzomys après 18 et 24 semaines de traitement³⁵.

Fracture atypique sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur

La FAF est caractérisée par son emplacement dans la région sous-trochantérienne ou le corps du fémur, l’absence de traumatisme ou un traumatisme minime, un trait de fracture transverse ou oblique court, l’absence de comminution et la propagation soudaine du trait de fracture du côté médial lors d’une fracture complète³⁶. Ces fractures sont complètes ou incomplètes et sont souvent bilatérales (dans jusqu’à 2 tiers des cas). Les caractéristiques mineures sont souvent une douleur prodromale dans la cuisse^36–38, un épaississement cortical, une réaction de stress périostique dans le cortex latéral, un retard de guérison, des comorbidités et une exposition concomitante aux médicaments, y compris aux bisphosphonates, aux glucocorticoïdes^{20,21,39–46} et aux inhibiteurs de la pompe à protons⁴⁶. La douleur prodromale dans la cuisse devrait susciter la radiographie sur toute la longueur des fémurs ou la scintigraphie des os à la recherche d’un signe de FAF³⁶.

Les fractures sous-trochantériennes et diaphysaires représentent 4 à 10 % de toutes les fractures du fémur^47–50 et de celles-là, seule une minorité sont des FAF. On en sait peu sur les facteurs associés aux FAF. Des préoccupations ont fait surface selon lesquelles l’emploi prolongé de bisphosphonates hausserait le risque de ces fractures par le biais de mécanismes putatifs^31,36,51.

Des données tirées d’essais cliniques à long terme (10 ans pour l’alendronate^52–54, 7 ans pour le risédronate⁵⁵, 6 ans pour l’acide zolédronique⁵⁶) n’ont pas fait ressortir de hausse de l’incidence des FAF après l’exposition prolongée aux bisphosphonates, mais ces études sont de trop petite envergure pour détecter les événements rares. Afin de clarifier la question, Black et al.⁵⁷ ont regroupé plusieurs essais cliniques de phase 3 sur les amino-bisphosphonates et n’ont relevé aucune hausse de l’incidence de FAF à l’emploi des bisphosphonates. Cependant, la taille limitée de l’échantillon, la brièveté de l’exposition et l’absence d’accès aux clichés radiographiques durant ces essais auraient limité la capacité de la synthèse à identifier ces fractures très rares.

À ce jour, il n’existe pas de données probantes causales directes reliant les bisphosphonates aux FAF, quoique le nombre de rapports de cas, de séries de cas et d’analyses de cohorte montrant un lien entre les deux s’accroît^{20,21,37–39,41–43,48,51,57–66}. Jusqu’à la moitié des FAF surviennent chez des personnes non exposées aux bisphosphonates, ce qui complique l’estimation de l’incidence liée aux bisphosphonates^{39,64,67–71}. Pour compliquer encore plus notre compréhension de la fréquence des FAF, celles-ci seraient liées plus étroitement à l’ostéoporose qu’aux bisphosphonates⁶³. La plupart (80 à 85 %) des FAF liées aux bisphosphonates sont survenues durant un traitement par l’alendronate⁴⁶, ce qui reflète probablement sa grande disponibilité antérieure et son utilisation répandue par rapport aux autres amino-bisphosphonates (risédronate, pamidronate, ibandronate, acide zolédronique).

Deux études d’envergure ont fourni des estimations basées sur les données radiographiques de l’incidence des FAF liées aux bisphosphonates. Schilcher et al.⁶² ont évalué toutes les fractures de la hanche survenues en Suède en 2008 (12 777 fractures de la hanche, 59 FAF) et ont relié ces fractures aux données individuelles d’ordonnances. Bien que le risque relatif ajusté en fonction de l’âge des FAF à l’emploi des bisphosphonates soit de 47,3 (IC à 95 % : 25,6 à 87,3), la différence absolue entre les utilisateurs et les non-utilisateurs était de 5 cas (IC à 95 % : 4 à 7) par 10 000 années-patients (50 cas par 100 000 années-patients). Le risque de FAF, qui, dans cette étude, semblait être indépendant des comorbidités et des médicaments, s’est accru avec la durée d’utilisation (rapport de cotes [RDC] = 1,3; IC à 95 % : 1,1 à 1,6, par 100 doses quotidiennes prescrites), le risque étant réduit de 70 % pour chaque année suivant l’arrêt du traitement (RRA ajusté = 0,28; IC à 95 % : 0,21 à 0,38). Dell et al.³⁸ ont relevé toutes les fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur non traumatiques survenues dans une vaste population de patients américains (2,6 millions de patients) entre 2007 et 2009 (environ 15 000 fractures du fémur). Sur les 102 patients ayant présenté une FAF, 97 avaient pris des bisphosphonates pendant 5,5 ans en moyenne. Le risque de FAF s’est accru avec la durée du traitement par les bisphosphonates, pour passer de 2 cas par 100 000 années-patients (traitement de 2 ans) à 78 cas par 100 000 années-patients (traitement de 8 ans). Bien que les résultats selon lesquels le risque de fracture soustrochantérienne ou diaphysaire du fémur s’accroît avec la durée du traitement par les bisphosphonates aient été corroborés par d’autres investigations non basées sur les données radiographiques^46,72, toutes les investigations n’en sont pas arrivées à cette conclusion⁴⁸.

Bien que les FAF semblent être liées à l’emploi des bisphosphonates, il faut mettre ce risque en perspective. Entre 1996 et 2007, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures de la hanche s’est abaissée aux États-Unis de 31,6 % chez les femmes (passant de 1020,5 à 697,4 par 100 000 femmes) alors que l’emploi des bisphosphonates s’est accru (passant de 3,5 % en 1996 à 16,6 % en 2007); cependant, l’incidence ajustée selon l’âge des fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur s’est accrue de 20,4 % chez les femmes (passant de 28,4 par 100 000 femmes en 1999 à 34,2 par 100 000 en 2007)⁷³. En utilisant les taux ajustés en fonction de l’âge, les auteurs de l’étude ont estimé que pour chaque groupe d’environ 100 fractures typiques diaphysaires du fémur ou intertrochantériennes, on a constaté une hausse de 1 fracture de fragilisation sous-trochantérienne⁷³.

Chez les personnes présentant un risque modéré à élevé, le risque de FAF est éclipsé par l’effet de prévention des fractures offert par les bisphosphonates; le risque à vie de fracture de la hanche est de 1 fracture par 8 Canadiennes⁷⁴ et le traitement par les amino-bisphosphonates chez les personnes à risque élevé abaisse ce risque de 20 à 50 % pour un traitement de 3 ans⁷⁵. Si on offrait les amino-bisphosphonates aux patients à risque élevé (p. ex. ayant déjà subi des fractures vertébrales), on pourrait prévenir environ 1 000 fractures non vertébrales et 2 300 fractures vertébrales cliniques par 100 000 années-personnes de traitement³⁶. Dans une population à risque modéré (score T de la DMO du col du fémur de < −2,0), on pourrait prévenir environ 700 fractures non vertébrales et 1 000 fractures vertébrales cliniques par 100 000 années-personnes de traitement³⁶. Toutefois, chez le patient qui présente un faible risque de fracture, le rapport risque:bienfait étaye la recommandation selon laquelle les suppléments de calcium et de vitamine D et les modifications du mode de vie suffisent⁸.

Dans un avis publié en décembre 2011, Santé Canada a conclu :

Bien que le risque soit plus élevé chez les utilisateurs de bisphosphonates, il demeure extrêmement faible. L’avantage d’utiliser les bisphosphonates pour prévenir les fractures associées à l’ostéoporose l’emporte sur le risque de souffrir d’une fracture atypique du fémur⁷⁶.

La Figure 1^33,38,77,78 compare le risque absolu d’ONM ou de FAF lié aux bisphosphonates au risque de fracture ostéoporotique majeure chez les femmes ménopausées non traitées présentant un risque faible, modéré et élevé de fracture.

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Figure 1.

Riques de fracture ostéoporotique majeure et autres événements rares

Bis-FAF—fracture atypique sous-trochantérienne ou diaphysaire du fémur sous bisphosphonate, Bis-ONM—ostéonécrose maxillaire sous bisphosphonate, DMO—densité minérale osseuse, CF—col du fémur, FRAX—Outil d’évaluation du risque de fractures, AV—accident de véhicule.

^*Données tirées de Khan et al.³³ (données canadiennes).

^†Données tirées de Dell et al.³⁸ (données américaines).

^‡Données tirées de Statistique Canada⁷⁷ (données canadiennes).

^§Données tirées de Transports Canada⁷⁸ (données canadiennes).

^‖Le risque sur 10 ans de fracture ostéoporotique majeure chez une femme à faible risque, selon la version canadienne de FRAX (femme de 65 ans, pesant 60 kg et dont la taille est de 168 cm; score T de la DMO du CF : −1,2).

^¶Le risque sur 10 ans de fracture ostéoporotique majeure chez une femme à risque modéré, selon la version canadienne de FRAX (femme de 65 ans, pesant 60 kg et dont la taille est de 168 cm; antécédent parental de fracture de la hanche; score T de la DMO du CF : −2,0).

^#Le risque sur 10 ans de fracture ostéoporotique majeure chez une femme à risque élevé, selon la version canadienne de FRAX (femme de 65 ans, pesant 60 kg et dont la taille est de 168 cm; antécédent parental de fracture de la hanche; fracture antérieure; score T de la DMO du CF : −2,6).

Fibrillation auriculaire

Le premier essai ayant laissé entrevoir un lien entre la FA et les bisphosphonates était l’essai pivot de phase 3 d’une durée de 3 ans portant sur l’acide zolédronique ayant révélé un risque accru de FA nécessitant l’hospitalisation chez les patients sous acide zolédronique comparativement aux patients sous placebo (1,3 % p/r à 0,5 %, p < 0,001)¹⁴. Une étude castémoin de petite envergure a ensuite rapporté un risque accru de 86 % (IC à 95 % : 9 à 215 %) de FA à l’emploi de l’alendronate (différence de risque absolu : 2,67 % entre les cas et les témoins)¹⁸.

Cependant, de récentes analyses d’envergure de bases de données^79–81 et une méta-analyse⁸² ont conclu à l’absence de lien entre l’emploi des bisphosphonates et l’incidence de FA, une étude pointant même vers un effet protecteur⁸³. Ainsi, le poids de la preuve penche à l’heure actuelle en faveur de l’absence de lien entre les bisphosphonates et la FA⁸⁴.

Cancer de l’œsophage

L’exposition de l’œsophage aux bisphosphonates a été citée comme facteur de risque de cancer de l’œsophage¹⁹. Green et al.⁸⁵ ont analysé une cohorte de la base de données General Practice Research Database du R.-U. et ont rapporté que l’emploi régulier de bisphosphonates par voie orale pendant une période d’environ 5 ans doublait le risque de cancer de l’œsophage chez les patients âgés de 60 à 79 ans (passant de 1 cas par 1 000 patients à 2 cas par 1 000 patients pendant un traitement de 5 ans). Cependant, Cardwell et al.⁸⁶ ont effectué une analyse de la même base de données et n’ont relevé aucun lien entre l’emploi de bisphosphonates par voie orale et le cancer de l’œsophage, le rapport de risques instantanés étant de 1,07 (IC à 95 % : 0,77 à 1,49). Les différentes conceptions des études, durées d’observation et populations sous-jacentes à l’étude expliqueraient en partie les divergences entre les conclusions de ces 2 essais⁸⁷. Une étude de cohorte, en mode ouvert, basée sur un registre danois n’a constaté aucune hausse de la mortalité liée au cancer de l’œsophage ou de l’incidence de ce cancer entre 36 606 patients sous alendronate et 122 424 témoins appariés⁸⁸. Il n’y a, pour l’heure, aucune indication uniforme d’un risque élevé de cancer de l’œsophage à l’emploi des bisphosphonates par voie orale, mais plus de données sont nécessaires.

Fonction rénale et bisphosphonates

Les bisphosphonates sont contre-indiqués chez les patients dont la fonction rénale est mauvaise (taux de filtration glomérulaire de moins de 35 mL/min). Récemment, la Food and Drug Administration des États-Unis a ajouté à la monographie de l’acide zolédronique une mention selon laquelle le produit est contre-indiqué chez les patients «dont la clairance de la créatinine est de moins de 35 mL/min ou chez les patients qui présentent des signes d’insuffisance rénale aiguë» pour aller jusqu’à recommander que les médecins procèdent à un dépistage de ces insuffisances chez les patients avant d’instaurer un traitement par l’acide zolédronique⁸⁹. Il importe que tous les patients soient bien hydratés avant d’entreprendre la perfusion, qui doit durer 15 minutes au minimum.

Les patients atteints d’ostéoporose compliquée par des affections concomitantes (p. ex. insuffisance rénale) ou leurs médicaments respectifs (p. ex. produits biologiques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) doivent être recommandés à un spécialiste.

Congé thérapeutique des bisphosphonates

Étant donné les préoccupations grandissantes concernant l’innocuité de l’emploi prolongé des bisphosphonates^30,36,85, des questions s’imposent concernant l’applicabilité des «congés thérapeutiques» afin de réduire au minimum l’exposition prolongée aux bisphosphonates et ainsi éviter les manifestations indésirables potentielles, tout en maintenant un certain degré de prévention de fractures par l’activité résiduelle d’inhibition de la résorption osseuse des bisphosphonates retenus.

Les lignes directrices 2010 d’Ostéoporose Canada énoncent que «Les personnes exposées à un risque élevé de fractures doivent continuer leur traitement contre l’ostéoporose, sans congé thérapeutique [grade D]⁸.» Toutefois, depuis la publication de ces lignes directrices, on dispose de nouvelles données pour mieux guider nos décisions. La Food and Drug Administration des États-Unis a récemment publié des recommandations à cet égard⁹⁰.

Surveillance durant le congé thérapeutique

Aucune donnée ne propose quel moment serait le plus approprié pour réinstaurer le traitement durant un congé thérapeutique des bisphosphonates. La surveillance du congé par une DMO annuelle ou un test annuel des marqueurs de renouvellement osseux pourrait mal refléter l’effet de prévention des fractures, puisque les variations de ces mesures après l’arrêt du traitement ne sont que faiblement corrélées aux variations du risque de fracture⁹¹. Ainsi, leur utilisation annuelle pour surveiller un congé thérapeutique n’est pas recommandée pour le moment. On peut envisager de mesurer la DMO 2 ou 3 ans après l’arrêt du traitement afin de détecter toute perte rapide de DMO. La surveillance par les marqueurs de renouvellement osseux peut aussi être envisagée dans les contextes où ce test est offert, mais il n’existe pas de recommandation précise en matière de valeurs cibles ou d’intervalle entre les tests. Envisagez de réévaluer le risque de fracture après 2 ans.

Puisqu’il est difficile de surveiller un congé thérapeutique avec les mesures actuelles, il pourrait être utile de définir à l’avance la durée du congé en fonction de l’affinité osseuse respective de chaque bisphosphonate : l’alendronate et l’acide zolédronique ont une grande affinité et se lient plus longtemps; le risédronate, dont l’affinité est plus faible, se lie moins longtemps. Les données tirées des essais de prolongation FLEX et HORIZON portent à croire que chez certains patients, l’arrêt de l’alendronate pendant 5 ans et l’arrêt de l’acide zolédronique pendant 3 ans étaient sans danger, mais chez certains autres, ces périodes étaient trop longues et ont entraîné une hausse significative du risque de fracture vertébrale^53,56. Il importe de noter que beaucoup de femmes inscrites à l’étude FLEX présentaient un risque faible à modéré de fracture dès le début de l’étude^12,13. Dans un autre essai, la DMO était retournée au niveau de départ à peine un an après l’arrêt du traitement de 3 ans par le risédronate, quoiqu’on ait constaté un effet significatif résiduel de prévention des fractures de la colonne vertébrale, comparativement au placebo (RR = 0,54; IC à 95 % : 0,34 à 0,86)⁹¹. Dans le cas de l’étidronate, une option de premier recours toujours mandatée dans de nombreuses provinces, il n’existe pas de données étayant son emploi prolongé ou la formulation de lignes directrices en faveur d’un congé thérapeutique.

Les facteurs pouvant augmenter le risque de fracture, tels que l’instauration d’une glucocorticothérapie ou un risque accru de chutes, exigent la réévaluation du caractère approprié d’un congé thérapeutique.

Réinstauration du traitement après un congé thérapeutique

Lors de la réinstauration du traitement, la meilleure approche consiste à effectuer une évaluation complète, comme si ce patient était traité pour la première fois, en s’appuyant sur les lignes directrices 2010 d’Ostéoporose Canada pour estimer le risque de fracture sur 10 ans⁸. Il faut tenir compte du risque estimé de fracture et de chute, de l’espérance de vie et de la réponse et tolérance aux traitements antérieurs lors du choix du plan d’action. Il n’existe aucune donnée pouvant aider à déterminer quel traitement serait le meilleur choix après un congé thérapeutique.

Si cette réévaluation amène le médecin à opter pour la prolongation du congé thérapeutique, les patients doivent être suivis par des mesures de la DMO de la hanche à intervalles de 2 à 3 ans initialement, voire plus longtemps.