Approche à la fièvre récurrente de l’enfant

1^er cas.

Nicole a 3 ans et souffre d’épisodes fébriles depuis l’âge de 5 mois. Les épisodes réapparaissent toutes les 2 ou 4 semaines, mais ne durent pas plus de 3 jours. Durant les épisodes, elle est très malheureuse et ses parents décrivent les crises comme une fièvre persistante atteignant jusqu’à 39 °C, une douleur abdominale et des ballonnements. Elle ne présente pas d’éruption cutanée, de modifications oculaires, d’ulcère buccal, de pharyngite, de lymphadénopathie, de rhinite, ni de symptômes respiratoires ou musculosquelettiques. Les antipyrétiques ont un effet minime, et l’antibiothérapie n’a pas eu d’effet sur la durée des épisodes. Nicole s’est plusieurs fois rendue à l’urgence pour une douleur abdominale associée à la fièvre et a été hospitalisée pour la nuit à une occasion aux fins de surveillance et d’administration de liquides intraveineux. Durant un de ces épisodes fébriles typiques, les analyses sanguines ont révélé ceci : numération leucocytaire : 15,2 × 10⁹/L, taux d’hémoglobine : 118 g/L, numération plaquettaire : 389 × 10⁹/L, vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) : 18 mm/h et taux de protéine C-réactive (CRP) : 446,7 nmol/L (46,9 mg/L). Les tests des anticorps antinucléaires et du facteur rhumatoïde étaient négatifs. Mis à part ses épisodes fébriles, Nicole est en bonne santé, sa croissance et son développement sont normaux. Sa famille est d’origine turque. À l’examen entre les épisodes fébriles, elle semble très bien, sans foyer d’infection.

2^e cas.

Robert a 4 ans et présente des épisodes récurrents de fièvre depuis 18 mois, sa température atteint parfois les 39,5 à 40 °C en quelques heures. Ses épisodes récidivent toutes les 3 ou 4 semaines et durent 3 à 5 jours; ils sont associés à un mal de gorge, à une lymphadénopathie cervicale douloureuse et occasionnellement, à des ulcères buccaux. Il ne présente pas d’éruption cutanée, de modifications oculaires, ni de symptômes respiratoires ou musculosquelettiques. Il s’absente de la garderie à chaque épisode, et ses parents doivent régulièrement aussi s’absenter du travail. Durant un de ses épisodes fébriles typiques, les analyses sanguines ont révélé ceci : numération leucocytaire : 11,6 × 10⁹/L, taux d’hémoglobine : 112 g/L, numération plaquettaire : 364 × 10⁹/L, VS : 26 mm/h et taux de CRP : 321,0 nmol/L (33,7 mg/L). Les tests des anticorps antinucléaires et du facteur rhumatoïde étaient négatifs. Ses marqueurs inflammatoires se sont normalisés après l’épisode fébrile. Mis à part ses épisodes fébriles, Robert est en bonne santé et il se porte tout à fait bien entre les épisodes. Sa famille est d’origine japonaise et écossaise.

Approche à l’égard de la fièvre récurrente de l’enfant.

Bien que les épisodes fébriles récurrents soient fréquents chez les jeunes enfants et souvent causés par des infections virales aiguës, les membres de la famille s’inquiètent des autres causes potentielles, telles que les infections chroniques, les troubles immunitaires, les affections malignes et les atteintes inflammatoires. Pour le fournisseur de soins de première ligne, il peut être difficile d’identifier les enfants qui pourraient bénéficier d’un bilan plus poussé et peut-être d’un traitement. La présentation des poussées de fièvre pourrait fournir un indice quant au processus sous-jacent (Tableau 2)³; cependant, puisque les syndromes de fièvre périodique n’ont tendance à révéler la régularité des poussées de fièvre que plus tard, ils sont difficiles à dépister tôt dans leur évolution.

Le Tableau 3 présente les principaux éléments de l’anamnèse clinique et de l’examen physique à considérer chez les enfants qui présentent une fièvre prolongée, récurrente ou périodique^3,4. Chez un enfant en bonne santé, une formule sanguine complète avec numération différentielle, une VS et un taux de CRP sont les seules analyses nécessaires. Si toutefois l’anamnèse et l’examen physique soulèvent des doutes quant à une case sous-jacente en particulier, un bilan plus poussé est justifié. Par exemple, si un enfant a été exposé à des infections potentielles ou à d’autres déclencheurs (p. ex. contact avec une personne malade, voyage récent, prise de médicaments sur ordonnance et de produits à base de plantes médicinales), s’il présente des antécédents d’infections récurrentes causées par des pathogènes inhabituels ou opportunistes, ou des symptômes constitutionnels (p. ex. perte pondérale, sueurs nocturnes, malaise), des investigations supplémentaires sont justifiées (Tableau 3) et la recommandation à un spécialiste serait indiquée (Figure 1)³. Une fois que les infections, l’immunodéficience, les affections malignes, la maladie intestinale inflammatoire et les réactions indésirables des médicaments sont éliminées, les maladies auto-inflammatoires, y compris les syndromes de fièvre périodique, doivent être envisagées.

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Figure 1.

Approche à la fièvre récurrente de l’enfant

VEB : virus d’Epstein-Barr

D’après Long³.

Syndromes de fièvre périodique et autres maladies auto-inflammatoires héréditaires.

Le terme auto-inflammation désigne un état inflammatoire vraisemblablement non provoqué. Alors que les maladies auto-immunes classiques comme le lupus érythémateux disséminé se caractérisent par la dysrégulation du système immunitaire adaptatif (avec titres élevés d’auto-anticorps et prolifération de leucocytes T à antigènes spécifiques), les maladies auto-inflammatoires sont plutôt causées par des erreurs congénitales du système immunitaire inné^2,5. Les syndromes héréditaires de fièvre périodique ont été le premier groupe de troubles monogéniques à être classés dans le groupe des maladies auto-inflammatoires, mais ce groupe continue de croître (Tableau 4)^6,7.

Le spectre des maladies auto-inflammatoires inclurait maintenant plusieurs affections, comme la goutte, l’arthrite juvénile idiopathique généralisée, la maladie de Still de l’adulte et le syndrome de Behçet. La recherche tente toujours d’élucider si ces dernières affections sont d’origine polygénique, avec la contribution du système immunitaire inné et adaptatif^2,5,7.

Fièvre méditerranéenne familiale (FMF).

Décrite pour la première fois en 1945⁸, la FMF (ou polysérosite familiale paroxystique) est le syndrome auto-inflammatoire le plus courant et le mieux connu. Caractérisée par des poussées de fièvre récurrentes vraisemblablement non provoquées ainsi que par une sérosite inflammatoire, l’arthrite et une éruption cutanée, la FMF découle de mutations autosomiques récessives du gène MEFV (pour MEditerranean FeVer) sur le chromosome 16p^9,10. La fièvre méditerranéenne familiale est la plus répandue dans les populations juives sépharades et ashkénazes, arméniennes, arabes, italiennes et turques, le taux de porteurs de la mutation s’élevant à 1:3 à 1:5¹¹.

Les signes et les symptômes cliniques de la FMF apparaissent chez 20 % des patients dès 2 ans, 50 % des patients lorsqu’ils ont atteint 10 ans et 90 % des patients à l’âge de 20 ans¹¹. Une poussée typique dure de 12 à 72 heures, et la fièvre est au plus haut peu après son apparition. La douleur abdominale (imitant souvent l’appendicite) accompagne la fièvre chez plus de 90 % des patients¹², alors que l’arthrite (50 à 75 %)¹³, la pleurite (30 à 45 %)^11,14, le rash de type érysipèle (7 à 40 %)¹⁵ et la péricardite (< 1 %)¹⁶ surviennent moins souvent. Puisque la fièvre pourrait être la seule manifestation d’un épisode, surtout chez les jeunes enfants, la FMF doit faire partie du diagnostic différentiel chez tous les enfants qui présentent une fièvre récurrente, particulièrement dans les ethnies susmentionnées⁷.

Le diagnostic de FMF repose sur les observations cliniques plutôt que sur les tests génétiques¹⁷. Chez les enfants, les critères diagnostiques proposés en 2009 exigent des crises récurrentes (≥ 3) accompagnées d’au moins 2 des 5 caractéristiques suivantes : fièvre persistant de 12 à 72 heures, douleur abdominale, douleur thoracique, arthrite et antécédents familiaux positifs de FMF¹⁸. Durant les crises, les taux de réactifs de phase aiguë (y compris CRP, protéine amyloïde sérique A, fibrinogène et complément) s’élèvent, et on observerait aussi la leucocytose et une VS élevée¹¹. Le taux de protéine sérique de phase aiguë peut rester élevé entre les crises, ce qui prédispose le patient à l’amylose systémique, la complication menaçant le pronostic vital de la FMF. La colchicine, le traitement de choix, prévient l’amylose chez presque tous les patients et prévient les crises chez 60 à 70 % d’entre eux; mais de 20 à 30 % n’y répondent que partiellement, et 5 % n’y répondent pas¹⁹. Chez ces derniers, les inhibiteurs de l’interleukine-1 seraient efficaces²⁰.

Syndrome PFAPA (fièvre périodique, stomatite aphteuse, pharyngite et adénite)

Décrit pour la première fois en 1987²¹, le syndrome PFAPA est le syndrome de fièvre périodique le plus fréquent. Il n’a pas encore été caractérisé par une mutation génétique connue ni par une cause sous-jacente. Le PFAPA apparaît presque toujours avant l’âge de 5 ans. Outre l’hématopoïèse cyclique (ou neutropénie cyclique), le PFAPA est la seule atteinte auto-inflammatoire dont les poussées de fièvre apparaissent avec une régularité de métronome (les parents peuvent souvent prédire le premier jour de fièvre). L’intervalle entre les poussées est quasi constant chez un même enfant, c’est-à-dire habituellement entre 21 et 28 jours, la fièvre persiste 3 à 5 jours et les caractéristiques connexes sont presque identiques²².

Sur le plan clinique, les aphtes (ulcères peu profonds de la muqueuse buccale et du pharynx qui guérissent sans laisser de traces) ont été rapportés chez 70 % des patients^22,23. La pharyngite (qui consiste en amygdales érythémateuses et volumineuses) et l’adénite cervicale sont présentes dans 80 à 100 % des cas; la lymphadénopathie généralisée ou l’hépatosplénomégalie pointent vers un diagnostic autre que le PFAPA^22,24. Douleur abdominale, nausée, vomissements, arthralgie et céphalées pourraient aussi survenir, mais sont habituellement légers. Durant les crises, une leucocytose légère accompagnée de neutrophilie et d’un déplacement modeste vers la gauche survient avec l’élévation du taux de réactifs de phase aiguë, tels que le taux de CRP et la VS. Les cultures de la gorge à la recherche de micro-organismes sont négatives chez 90 % des patients²², les résultats positifs représentant probablement un portage bénin, puisque l’évolution naturelle de chaque crise n’est pas touchée par l’antibiothérapie.

Le diagnostic de PFAPA repose sur les constatations cliniques après exclusion des autres causes de fièvre récurrente chez l’enfant. Les enfants doivent être complètement asymptomatiques (avec un taux normal de réactifs de phase aiguë) durant les intervalles, et leur croissance et développement doivent être normaux. Les critères diagnostiques de PFAPA sont résumés dans l’Encadré 1²⁴. Bien qu’aucune complication à long terme n’ait été rapportée chez les patients atteints de PFAPA, l’effet sur la qualité de vie est considérable et inclut les perturbations de la routine familiale. Le traitement par antibiotiques et colchicine est généralement inefficace; mais une seule dose de prednisone (0,6 à 2 mg/kg) dès l’apparition des symptômes et, si nécessaire, le jour suivant peut interrompre la crise chez presque tous les patients. Inexplicablement, la prednisone raccourcirait l’intervalle entre les épisodes^21,22. La cimétidine (40 mg/kg par jour répartis en 2 doses) préviendrait les récidives chez le tiers des patients²⁵. Chez les enfants qui doivent fréquemment prendre des corticostéroïdes ou qui doivent composer avec un effet marqué sur la qualité de vie, il a été démontré que l’amygdalectomie (avec ou sans adénoïdectomie) pouvait induire la rémission comparativement aux groupes témoins²⁶.

Le pronostic est excellent, et les patients ne développent pas d’amylose. Bien que la fréquence et la gravité des crises tendent à se résorber à l’adolescence, jusqu’à 15 % des patients pourraient continuer de subir des crises pendant au moins 18 ans²⁷.

Rôle des tests génétiques.

Lorsqu’on identifie les éléments qui pointent vers des maladies auto-inflammatoires, la famille et le médecin cherchent souvent à confirmer le diagnostic par l’entremise de tests génétiques. La recherche d’un diagnostic génétique doit se faire de manière logique, tout en reconnaissant le coût et les limites des tests. Un outil interactif simple est disponible en ligne, en anglais (www.printo.it/periodicfever/), et le score diagnostique qui en résulte contribue à stratifier le risque d’un syndrome de fièvre périodique d’origine génétique chez un patient atteint de fièvre récurrente²⁸. Il convient de noter que le diagnostic chez un enfant atteint d’un syndrome de fièvre périodique est beaucoup plus difficile à poser au sein d’une population multiethnique que dans les régions où une affection en particulier est très répandue (comme le FMF). Pour cette raison, la validation des algorithmes et des outils décisionnels pour les tests génériques du spectre croissant de maladies auto-inflammatoires se poursuit.

1^er cas.

Le tableau clinique de FMF est classique chez Nicole, 3 ans, y compris l’origine ethnique. Son score diagnostique de fièvre périodique, calculé à l’aide de l’outil interactif en ligne, la plaçait dans la catégorie à risque élevé d’un syndrome de fièvre périodique monogénique. Les tests génétiques ont révélé l’homozygosité pour la mutation la plus courante associée au FMF : M694V. Un traitement quotidien par la colchicine a été entrepris et les symptômes de Nicole ont presque complètement disparu. Elle devra poursuivre le traitement par la colchicine pour le reste de sa vie; heureusement, la colchicine est sans danger durant la grossesse et semblerait améliorer les issues de grossesse chez les femmes atteintes de FMF. Jusqu’ici, les analyses urinaires et les tests de dépistage de la protéine amyloïde sérique A restent négatifs; elle fera quand même l’objet d’une surveillance toute sa vie pour l’apparition d’amylose et recevra des consultations génétiques si elle envisage d’avoir des enfants.

2^e cas.

À 4 ans, Robert a présenté un tableau clinique évoquant le syndrome PFAPA. Son score diagnostique de fièvre périodique le place dans la catégorie à faible risque de syndrome de fièvre périodique monogénique; aucun test génétique n’a donc été fait. La fréquence de ses crises n’a pas été réduite par l’emploi régulier de cimétidine. Bien que la prednisone ait réussi à interrompre les crises lorsqu’elle était administrée dès le premier jour de fièvre, la fréquence des épisodes s’est accrue, ce qui a découragé ses parents. Il a finalement subi une adéno-amygdalectomie, et ses symptômes ont complètement disparu.