L’acétaminophène est le médicament antipyrétique et analgésique en vente libre le plus largement utilisé chez les enfants1. Son mode d’action n’est pas bien connu, mais sa similarité avec celui des anti-inflammatoires non stéroïdiens est généralement acceptée, en ce sens qu’il inhibe l’activité de la cyclooxygénase, entraînant notamment une inhibition prédominante de la cyclooxygénase de type 22,3. Cette inhibition réduit à son tour la concentration de prostaglandines E2, ce qui abaisse le thermostat hypothalamique pour réduire la fièvre et l’activation des voies sérotonergiques inhibitoires descendantes pour produire une analgésie3. Même si l’acétaminophène est considéré comme un analgésique moins puissant que les anti-inflammatoires non stéroïdiens3, il est souvent préféré parce qu’il est mieux toléré et qu’il a un meilleur profil d’innocuité (absence d’effets indésirables comme les saignements associés à l’action antiplaquettaire et les malaises gastro-intestinaux)2,3.
Par ailleurs, diverses observations épidémiologiques font valoir que l’utilisation de l’acétaminophène pourrait être un facteur de risque de développer l’asthme et de l’exacerber3. On croit que le métabolite de l’acétaminophène diminue les taux de glutathion dans les voies respiratoires et entraîne ainsi une vulnérabilité au stress oxydatif. Ce processus pourrait causer une inflammation des voies aériennes, une bronchoconstriction et les symptômes subséquents de l’asthme4.
L’acétaminophène et le développement de l’asthme
Utilisation de l’acétaminophène tôt dans l’enfance.
Plusieurs études signalent des constatations contradictoires concernant la présence d’une association entre l’utilisation d’acétaminophène durant la première année de vie et le développement de l’asthme durant l’enfance. Beasley et ses collègues5 ont effectué une étude transversale dans le contexte d’un programme de recherche international, l’International Study of Asthma and Allergies in Childhood, et ont obtenu les réponses des parents de 205 487 enfants de 6 et 7 ans, soignés dans 73 centres de 31 pays, à des questionnaires sur les symptômes d’asthme, de rhinoconjonctivite et d’eczéma. Ils ont aussi posé des questions sur l’utilisation d’acétaminophène durant la première année de vie et la fréquence de l’utilisation d’acétaminophène au cours des 12 mois précédant le sondage. Le recours à l’acétaminophène pour la fièvre durant la première année de vie était associé à un risque de développer l’asthme (rapport de cotes [RC] = 1,46, IC à 95 % de 1,36 à 1,56). Cette étude a été incluse dans une révision systématique et une méta-analyse comportant 13 études transversales, 4 études de cohortes et 2 études de cas-témoins6. Le risque d’asthme chez les enfants qui avaient pris de l’acétaminophène durant leur première année de vie était plus élevé de manière statistiquement significative que celui des enfants n’en ayant pas pris (RC = 1,47, IC à 95 % de 1,36 à 1,56).
La même association directe a été signalée dans 4 autres études. Une étude transversale auprès de 16 933 enfants de 6 et 7 ans en Italie rapportait que l’administration d’acétaminophène durant la première année de vie était associée à une sibilance précoce (symptômes durant les 2 premières années de vie) (RC = 2,27, IC à 95 % de 1,98 à 2,62) et à une sibilance persistante (symptômes durant les 2 premières années de vie et au cours des 12 mois précédant l’étude) (RC = 1,77, IC à 95 % de 1,49 à 2,10), tandis que l’association avec la sibilance à apparition tardive (symptômes au cours des 12 mois précédant l’étude) était faible (RC = 1,12, IC à 95 % de 0,97 à 1,31)7. Gonzalez-Barcala et ses collaborateurs8 ont rapporté qu’après ajustements selon le sexe, l’indice de masse corporelle, la présence d’animaux domestiques à la maison, le niveau d’éducation maternelle, l’asthme parental et le tabagisme d’un parent, la consommation d’acétaminophène durant la première année de vie était associée à l’asthme (RC = 2,04, IC à 95 % de 1,79 à 2,31 pour une sibilance à un moment donné) chez plus de 20 000 enfants espagnols de 6 et 7 ans. Des constatations semblables sont signalées chez 1037 enfants âgés de 5 à 9 ans au Portugal9. L’utilisation précoce de l’acétaminophène était associée à un risque d’avoir au moins un épisode de crise d’asthme dans la vie (RC = 2,9, IC à 95 % de 1,8 à 4,5), au moins un épisode de crise d’asthme au cours des 12 mois précédant l’étude (RC = 2,4, IC à 95 % de 1,5 à 3,6) et au moins un épisode de sibilance (RC = 2,5, IC à 95 % de 1,8 à 2,4). De plus, parmi 263 620 enfants taiwanais nés en 1998 et suivis jusqu’à l’âge de 6 ans, une relation positive a été documentée entre l’exposition à l’acétaminophène ou aux antibiotiques durant la première année de vie et le développement de maladies allergiques (dermatite atopique, asthme et rhinite allergique)10. Le risque relatif (hazard ratio) ajusté pour le développement de l’asthme était de 1,66 (IC à 95 % de 1,58 à 1,74) chez les enfants qui avaient été exposés seulement à l’acétaminophène et de 1,73 (IC à 95 % de 1,66 à 1,81) chez les enfants exposés à la fois à l’acétaminophène et aux antibiotiques10.
À l’opposé, 4 études n’ont établi aucun lien entre l’utilisation de l’acétaminophène durant la première année de vie et le développement de l’asthme. Lowe et ses collaborateurs11 ont conclu que l’usage d’acétaminophène tôt dans la vie de 620 enfants australiens, suivis de la naissance jusqu’à l’âge de 7 ans et ayant des antécédents familiaux de maladies allergiques, était faiblement associé à un risque d’asthme infantile accru (RC brut = 1,18, IC à 95 % de 1,00 à 1,39, par nombre de jours d’utilisation multiplié par 2). De plus, après ajustements en fonction de la fréquence des infections respiratoires, cette association faiblissait encore plus (RC = 1,08, IC à 95 % de 0,91 à 1,29).
Une étude de cohorte depuis la naissance en Nouvelle-Zélande comportait un questionnaire concernant l’exposition à l’acétaminophène entre la naissance et l’âge de 15 mois (n = 505), de même que les données sur les paramètres à l’âge de 6 ans12. Le RC ajusté selon l’effet sur l’asthme de l’exposition à l’acétaminophène tôt dans la vie était de 1,78; toutefois, l’IC à 95 % et la valeur p faisaient valoir que ce résultat n’était pas significatif (IC à 95 % de 0,75 à 4,21; p = ,19). Des constatations semblables chez 9910 enfants taiwanais nés en 2003 n’étaient pas statistiquement significatives, avec un rapport de risque de 1,1 (IC à 95 % de 0,95 à 1,29)10.
Dans une étude cas-témoins auprès de familles iraniennes ayant des enfants de 2 à 8 ans, l’utilisation d’acétaminophène durant la première année de vie a été signalée par 172 (97 %) et 390 (99 %) des tuteurs, respectivement dans le groupe des cas et le groupe témoin. L’usage d’acétaminophène durant cette période de la vie n’avait aucune association avec le risque d’asthme (p = ,19)13.
Utilisation récente d’acétaminophène.
Diverses études ont laissé supposer l’existence d’une association entre l’utilisation d’acétaminophène dans les 12 mois précédant les études et le développement de l’asthme. Dans une révision systématique et une méta-analyse6, le risque d’asthme chez les enfants ayant pris de l’acétaminophène durant l’année précédant le diagnostic d’asthme était élevé (RC = 1,60, IC à 95 % de 1,48 à 1,74). Une étude effectuée en Espagne a aussi signalé que l’utilisation d’acétaminophène durant les 12 mois avant l’étude augmentait la probabilité de sibilance à un moment ou l’autre chez de jeunes enfants (RC = 3,32, IC à 95 % de 2,51 à 4,41). Un risque de développer l’asthme après une utilisation récente d’acétaminophène a aussi été rapporté chez des adolescents de 13 et 14 ans (RC = 2,12, IC à 95 % de 1,68 à 2,67)8.
Les données probantes semblent demeurer contradictoires, et la plupart des études rétrospectives laissent supposer une certaine association entre l’utilisation d’acétaminophène tôt dans la vie et le développement de l’asthme plus tard durant l’enfance.
Association proportionnelle à la fréquence d’utilisation
On a suggéré qu’il existait une association proportionnelle à la fréquence de l’utilisation de l’acétaminophène durant l’enfance. En se fondant sur les données tirées d’un questionnaire portant sur 1006 enfants éthiopiens, Amberbir et ses collègues14 ont rapporté qu’à l’âge de 3 ans, le risque de sibilance était accru si les enfants avaient reçu de 1 à 3 comprimés d’acétaminophène (la dose n’est pas signalée) durant le mois précédant l’étude par rapport à ceux qui n’avaient jamais pris ce médicament (RC ajusté = 1,88, IC à 95 % de 1,03 à 3,44). Les enfants qui avaient reçu 4 comprimés ou plus avaient un risque plus élevé de manière statistiquement significative (RC ajusté = 7,25, IC à 95 % de 2,02 à 25,95). Par la suite, ces enfants ont été suivis jusqu’à l’âge de 5 ans, et une forte exposition (utilisation d’acétaminophène durant le mois précédant à l’âge de 1 et 3 ans) était associée à un risque d’une nouvelle apparition de sibilance (RC ajusté = 3,64, IC à 95 % de 1,34 à 9,90) par rapport aux enfants n’ayant pas pris le médicament15.
L’exposition à l’acétaminophène plus tard durant l’enfance était aussi reliée au développement de l’asthme. Parmi 914 enfants en Nouvelle-Zélande12, le RC pour le développement de l’asthme chez les enfants ayant été exposés de 3 à 10 fois à l’acétaminophène (sans dosage précisé) entre 5 et 6 ans était de 1,63 (IC à 95 % de 0,92 à 2,89), tandis que le RC pour ceux qui y avaient été exposés plus de 10 fois se situait à 2,16 (IC à 95 % de 1,19 à 3,92) en comparaison de ceux qui en avaient pris de 0 à 2 fois, après ajustements en fonction de facteurs de confusion potentiels, comme le nombre d’infections pulmonaires et l’utilisation d’antibiotiques. Des résultats semblables ont été observés dans l’étude effectuée en Iran13. Une association entre l’utilisation d’acétaminophène durant l’année précédant l’étude et l’asthme chez les enfants de 2 à 8 ans a été signalée en fonction de la fréquence d’utilisation, les risques étant plus élevés de développer l’asthme si l’acétaminophène était utilisé 1 fois aux 2 à 3 mois (RC = 3,35, IC à 95 % de 1,82 à 6,17) ou s’il était pris chaque mois (RC = 4,22, IC à 95 % de 2,36 à 7,55) par rapport à une seule ou aucune utilisation (p < ,001 pour les 2).
Beasley et ses collègues5 ont aussi indiqué que si les enfants prenaient de l’acétaminophène au moins 1 fois par année (« utilisation modérée »), le risque de développer l’asthme était plus élevé (RC = 1,61, IC à 95 % de 1,46 à 1,77) en comparaison d’aucun usage. Le RC augmentait à 3,23 (IC à 95 % de 2,91 à 3,60) lorsque la fréquence d’utilisation de l’acétaminophène passait à au moins 1 fois par mois (« utilisation importante »). Une telle association a aussi été signalée dans une autre étude de grande envergure par les mêmes auteurs auprès de 322 959 adolescents de 13 et 14 ans soignés dans 113 centres de 50 pays16. Si les participants avaient fait un usage « modéré » au cours de l’année précédente, le RC était de 1,43 (IC à 95 % de 1,33 à 1,53); toutefois, si l’utilisation était « importante », le RC augmentait à 2,51 (IC à 95 % de 2,33 à 2,70) par rapport à aucun usage.
Nous concluons qu’il y a un consensus concernant une association proportionnelle entre la fréquence d’utilisation de l’acétaminophène et le développement de l’asthme.
L’acétaminophène et l’exacerbation de l’asthme
À l’échelle internationale, des chercheurs se sont aussi penchés sur l’exacerbation de l’asthme par opposition au développement de la maladie. Dans une récente étude randomisée contrôlée multicentrique17, on a prescrit à 300 enfants de 12 à 59 mois souffrant d’asthme léger persistant de l’acétaminophène ou encore de l’ibuprofène pour la prise en charge de la fièvre ou de la douleur. Pendant une période de suivi de 46 semaines, le nombre d’exacerbations était semblable (0,81 et 0,87 par participant dans les groupes prenant respectivement de l’acétaminophène et de l’ibuprofène [risque relatif de 0,94, IC à 95 % de 0,69 à 1,28; p = ,67]). Les autres paramètres, tels que le pourcentage de jours où l’asthme était contrôlé, l’utilisation de l’inhalateur de secours à l’albutérol et le recours non prévu aux soins de santé pour cause d’asthme, n’étaient pas non plus significativement différents.
Une autre étude randomisée contrôlée effectuée en Israël18 ne signalait aucun changement significatif dans les constatations à l’examen physique, les résultats de la spirométrie et la fraction d’oxyde nitrique dans l’air exhalé avant et 60 minutes après l’ingestion d’une dose unique d’acétaminophène (15 mg/kg [160 mg/ml]) ou d’un placebo de même volume chez 42 enfants asthmatiques et 21 enfants témoins en santé jumelés selon l’âge.
Par conséquent, une seule dose d’acétaminophène chez des enfants ayant des antécédents sous-jacents d’asthme ne précipite pas de crise de manière significative et l’usage à long terme d’acétaminophène cause des exacerbations de l’asthme dans la même mesure que l’ibuprofène.
Limites de la recherche
Les données probantes corroborant une association entre l’utilisation de l’acétaminophène et le développement de l’asthme doivent être examinées en ayant à l’esprit diverses limitations. Le recours à des sondages pourrait avoir suscité un biais de remémoration par les parents. De plus, l’un des problèmes les plus confusionnels se situe dans l’indication de l’administration du médicament. Parce que les infections des voies respiratoires entraînent souvent l’asthme, les enfants qui ont manifesté une symptomatologie de l’asthme pourraient avoir reçu plus d’acétaminophène pour leur fièvre, leur inconfort et leurs symptômes respiratoires. En l’absence d’une étude contrôlée (randomisée et en aveugle), il est impossible de conclure que l’acétaminophène est la cause de l’asthme (ou qu’il est même clairement associé à cette maladie).
Conclusion
Selon des études transversales, par questionnaires, de cohortes et cas-témoins, il existe une certaine association entre l’utilisation d’acétaminophène et le développement de l’asthme chez les enfants. Par ailleurs, compte tenu des limites dans la méthodologie, on ne devrait pas s’abstenir pour le moment de donner de l’acétaminophène aux enfants, jusqu’à ce que des études contrôlées d’envergure soient effectuées pour confirmer cet effet. L’utilisation d’acétaminophène ne précipite pas l’exacerbation de l’asthme.
Notes
PRETx Pediatric Research in Emergency Therapeutics
Mise à jour sur la santé des enfants est produite par le programme de recherche en thérapeutique d’urgence pédiatrique (PRETx à www.pretx.org) du BC Children’s Hospital à Vancouver, en Colombie-Britannique. Le Dr Sakulchit est membre et le Dr Goldman est directeur du programme PRETx. Le programme PRETx a pour mission de favoriser la santé des enfants en effectuant de la recherche fondée sur les données probantes en thérapeutique dans le domaine de la médecine d’urgence pédiatrique.
Avez-vous des questions sur les effets des médicaments, des produits chimiques, du rayonnement ou des infections chez les enfants? Nous vous invitons à les poser au programme PRETx par télécopieur au 604 875-2414; nous y répondrons dans de futures Mises à jour sur la santé des enfants. Les Mises à jour sur la santé des enfants publiées sont accessibles dans le site web du Médecin de famille canadien (www.cfp.ca).
Footnotes
Cet article donne droit à des crédits d’autoapprentissage certifiés Mainpro+. Pour obtenir des crédits, rendez-vous sur www.cfp.ca et cliquez sur le lien Mainpro+.
The English version of this article is available at www.cfp.ca on the table of contents for the March 2017 issue on page 211.
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