Démystifier le syndrome (ou la toxicité) sérotoninergique

Évaluer le patient.

Les meilleurs renseignements disponibles sur les symptômes de la toxicité sérotoninergique proviennent d’une analyse rétrospective de données prospectives recueillies par le Hunter Area Toxicology Service en Australie (données probantes de niveau II)¹. Les patients présentent une triade de changements sur les plans neuromusculaires, du système nerveux autonome et de l’état mental, qui apparaissent dans un intervalle variant de quelques heures à 1 journée après l’augmentation d’une dose ou l’ajout d’un médicament sérotoninergique (Tableau 2)^1,2,12,13. En l’absence de traitement, la toxicité sérotoninergique s’aggrave rapidement et peut être fatale². Parce que la toxicité se présente sous forme de spectre plutôt que d’un ensemble défini de signes et de symptômes (p. ex. un syndrome), l’expression toxicité sérotoninergique est plus exacte que syndrome sérotoninergique¹.

Les symptômes légers, notamment la nervosité, l’insomnie, la nausée, la diarrhée, les tremblements et la dilatation des pupilles, peuvent évoluer vers un stade modéré, comme l’hyperréflexie (réflexes plus prononcés), la transpiration, l’agitation, la fébrilité, le clonus (spasmes musculaires rythmés) et le clonus oculaire (mouvements des yeux d’un côté à l’autre). Les patients dont les symptômes sont graves devraient être envoyés immédiatement à l’hôpital; parmi les symptômes sévères figurent une fièvre de plus de 38,5 °C (101,3 °F), la confusion, le delirium, le clonus soutenu ou la rigidité et la rhabdomyolyse.

Les cas de toxicité sérotoninergique qui exigent une hospitalisation sont simples à diagnostiquer, parce que les symptômes graves (comme le clonus symétrique bilatéral, des jambes plus que des bras) ne sont pas courants dans d’autres situations. La combinaison de manifestations non spécifiques du système nerveux autonome, une diversité de signes et de symptômes possibles et l’absence d’analyses en laboratoire concluantes compliquent le diagnostic des cas plus légers, mais il est peu probable que ces derniers soient fatals.

Évaluer les médicaments.

Parce que la toxicité sérotoninergique est déclenchée par des médicaments, il est nécessaire pour la diagnostiquer d’effectuer un bilan rigoureux de la médication, surtout si un patient a utilisé récemment un iMAO ou un autre médicament qui augmente la sérotonine. La toxicité sérotoninergique se produit le plus souvent lorsque 2 médicaments ou plus qui élèvent le niveau de sérotonine sont utilisés simultanément et, en particulier, si leur mode d’action est différent^1,2,12,13. La combinaison d’un iMAO avec un ISRS, un IRSN ou un autre iMAO est la plus risquée, quoique d’autres agencements puissent aussi se traduire par une toxicité. Certains experts font valoir que des doses thérapeutiques d’un seul médicament peuvent causer une toxicité, mais le risque est faible, puisqu’il s’agit d’une toxicité médicamenteuse liée à la dose^1,2,14.

La sérotonine est formée à partir du tryptophane alimentaire et est emmagasinée dans le bouton terminal présynaptique¹⁵. Elle est libérée dans les synapses, où elle agit sur les boutons terminaux présynaptiques et postsynaptiques, puis elle revient dans le bouton terminal présynaptique pour y être décomposée par la monoamine oxydase (Figure 2)¹⁵. Parmi les médicaments qui augmentent les concentrations synaptiques de sérotonine se trouvent les iMAOI, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les libérateurs de sérotonine⁴.

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Figure 2.

Physiologie de la sérotonine: La sérotonine se forme dans le bouton terminal présynaptique à partir du tryptophane. Une fois emmagasinée dans les vésicules, elle est libérée dans la fente synaptique où elle peut se lier aux récepteurs de la sérotonine sur le neurone postsynaptique où elle exerce son action. Un transporteur ramène la sérotonine au bouton terminal présynaptique, où elle est décomposée par la monoamine oxydase¹⁰. Les 3 classes de médicaments qui augmentent la sérotonine dans les synapses sont indiquées en rouge.

5HT—5-hydroxytryptamine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase : Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ralentissent la décomposition de la sérotonine en bloquant la monoamine oxydase¹⁵. Cette classe de médicaments est la plus inquiétante, surtout les iMAO qui se lient de manière irréversible et non sélective aux 2 types de monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B); les inhibiteurs de la MAO-A sont plus susceptibles de causer une toxicité, parce que la MAO-A exerce un plus grand rôle dans la décomposition de la sérotonine^1,15. La combinaison de 2 iMAO ou de 1 iMAO avec un autre médicament sérotoninergique présente le plus grand risque de toxicité sérotoninergique. Même s’ils ne sont plus très courants, les iMAO les plus reconnaissables sont ceux utilisés pour la dépression, comme la phénelzine, l’isocarboxazide, la tranylcypromine et le moclobémide. L’isoniazide (irréversible, non sélectif) et le linézolide (réversible, non sélectif) sont des agents antibiotiques moins souvent reconnus comme étant des iMAO^3,16.

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine : Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine empêchent le retour de la sérotonine de la synapse jusqu’au bouton terminal présynaptique pour y être décomposée, la maintenant là où elle agit¹⁵. Les médicaments qui empêchent la recapture de la sérotonine sont, entre autres, les suivants : les IRSN, les ISRS, le tramadol, certains antidépresseurs tricycliques (ATC), certains opioïdes, le dextrométhorphane, les antihistaminiques chlorphéniramine et bromphéniramine, et les herbes médicinales comme le millepertuis^7,13.

Après les iMAO, les ISRS et les IRSN sont les médicaments sérotoninergiques les plus inquiétants, parce que leur principal mode d’action est d’augmenter la sérotonine^1,2. L’IRSN venlafaxine cause plus souvent la toxicité que le font les ISRS, possiblement parce que son mécanisme sérotoninergique n’est pas un inhibiteur de la recapture³.

Certains opioïdes synthétiques, comme le tramadol, la méthadone, la mépéridine, le fentanyl et le dextrométhorphane, sont de faibles inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et peuvent causer une toxicité, mais les opioïdes dont la structure ressemble à celle de la morphine ne sont pas des inhibiteurs de la recapture, ce qui signifie que la morphine, la codéine, l’oxycodone et la buprénorphine ne causent pas de toxicité⁷. En raison du risque posé par le dextrométhorphane et les antihistaminiques chlorphéniramine et bromphéniramine, il faut rappeler aux patients qui prennent des médicaments sérotoninergiques de parler à un médecin ou à un pharmacien avant de prendre des médicaments contre la toux et le rhume.

Les antidépresseurs tricycliques sont aussi des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, et la clomipramine et l’imipramine sont les plus puissantes et probablement les seuls ATC à être impliqués dans la toxicité sérotoninergique; d’autres ATC comme l’amitriptyline sont des inhibiteurs plus faibles et, par conséquent, moins susceptibles de causer une toxicité^3,7.

Libérateurs de sérotonine : Les libérateurs de sérotonine agissent pour libérer plus de sérotonine du bouton terminal présynaptique dans la synapse. Il s’agit des amphétamines, sauf le méthylphénidate, et de la drogue illicite ecstasy (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine)^3,7,12.

l-tryptophane : Le L-tryptophane est un médicament qui ne s’inscrit pas dans l’une de ces 3 catégories et qui peut être utilisé pour divers troubles de l’humeur³. Le L-tryptophane peut augmenter les niveaux de sérotonine, parce que la sérotonine est produite à partir du tryptophane; par ailleurs, le risque est faible.

Controverses.

Les experts ne s’entendent pas sur la liste des médicaments impliqués. Les listes de médicaments agissant sur la sérotonine publiées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et par Santé Canada comptent des médicaments peu susceptibles de causer une toxicité selon leurs modes d’action — soit qu’ils agissent sur des récepteurs différents de ceux en cause dans la toxicité sérotoninergique ou qu’ils bloquent plutôt qu’ils activent les récepteurs^8,9. Au nombre des exemples figurent les triptans (utilisés pour les migraines), les antiémétiques comme l’ondansétron, l’olanzapine, la mirtazapine, la cyclobenzaprine, le bupropion, la trazodone, la buspirone, le lithium et l’amitriptyline^1,4,7–11. L’improbabilité qu’ils causent une toxicité sérotoninergique est étayée par l’absence de rapports de cas impliquant ces médicaments, l’examen de séries de cas, l’étude des données probantes dans les rapports de cas et la compréhension de la pharmacologie de ces médicaments.

En 2016, un avis de la FDA⁸ indiquait que les opioïdes interagissaient avec les médicaments contre la migraine (triptans), alors que cet avertissement reposait en partie sur des rapports de cas de mauvaise qualité qui n’utilisaient pas des critères validés (p. ex. les critères de la toxicité sérotoninergique de Hunter) pour diagnostiquer la toxicité sérotoninergique⁴. Pareillement, la FDA, Santé Canada et l’Organisation mondiale de la Santé ont publié des avertissements au sujet des antagonistes des récepteurs 5-HT₃ (p. ex. des antiémétiques comme l’ondansétron et le granisétron) en dépit de l’absence de données de grande qualité suffisantes pour établir que cette classe de médicaments causait une toxicité^8–10,17,18.

Compte tenu de ces données controversées, il y a un risque que des renseignements erronés aient été inclus dans les logiciels de vérification des interactions médicamenteuses utilisés dans les pharmacies et les cliniques médicales. Au Canada, Vigilance Santé et First Databank maintiennent des bases de données actualisées qui sont utilisées dans les outils électroniques d’aide à la décision à l’intention des professionnels de la santé, comme l’information sur les médicaments nécessaire pour vérifier les interactions^19,20. Même si ces entreprises reconnaissent que la FDA et Santé Canada ont publié des renseignements qui reposaient sur de faibles données probantes, leurs vérificateurs des interactions signalent encore des combinaisons de médicaments qui ne sont pas susceptibles de causer une toxicité sérotoninergique. Par conséquent, les prescripteurs pourraient éviter de prescrire un médicament qui, autrement, se révélerait utile pour un patient.

Les possibilités à exclure.

D’autres problèmes ressemblent à une toxicité sérotoninergique.

Cessation d’antidépresseurs : Les symptômes apparaissent dans les journées qui suivent l’arrêt du médicament ou la réduction de sa dose, et ils se résorbent d’eux-mêmes, habituellement après 1 semaine²¹. Il s’agit de symptômes de type grippal, de nausée, de déséquilibre, de perturbations sensorielles, d’hyperexcitation et de changements dans l’humeur, le sommeil et l’appétit²¹.

Toxicité anticholinergique : La toxicité anticholinergique résulte d’une surdose de médicaments anticholinergiques. Ses symptômes se présentent sous forme de bouche sèche, de sécheresse et de rougeur de la peau, de rétention urinaire, d’une réduction des bruits intestinaux, de dilatation des pupilles, d’une vision embrouillée, de fièvre, d’agitation, de delirium et d’hallucinations²². La normalité du tonus musculaire et des réflexes est une caractéristique distinctive de la toxicité anticholinergique²².

Hyperthermie maligne : L’hyperthermie maligne est déclenchée par des agents anesthésiques volatiles spécifiques durant ou peu après une intervention chirurgicale. Les signes révélateurs sont l’hyperthermie (>39 °C), la tachycardie, la tachypnée, l’acidose, la rigidité musculaire et la rhabdomyolyse²³. Les antécédents familiaux représentent un facteur à prendre en compte.

Syndrome malin des neuroleptiques : À l’encontre de la toxicité sérotoninergique, le syndrome malin des neuroleptiques n’est pas associé à la dose, mais plutôt à une réaction idiosyncrasique aux neuroleptiques. L’apparition est plus lente et se produit sur plusieurs jours. Il se distingue de la toxicité sérotoninergique par la présence d’une bradykinésie et d’une rigidité « tuyau de plomb » ou saccadée²³.

Autres problèmes : Parmi les autres problèmes semblables, on peut mentionner la méningite ou l’encéphalite, une surdose de drogues, de même que le sevrage de l’alcool et des benzodiazépines^12,13. Fait à remarquer, il est normal que les hausses non toxiques de sérotonine causent de l’anxiété, une fébrilité et de l’irritabilité pendant 1 à 2 semaines après avoir commencé un médicament ou avoir augmenté la dose²⁴.

Si vous soupçonnez une toxicité sérotoninergique.

Si vous soupçonnez une toxicité sérotoninergique, arrêtez les médicaments qui agissent sur la sérotonine. Si le patient présente des symptômes sévères ou s’il a pris un iMAO et un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, il faut l’hospitaliser, car son état peut rapidement s’aggraver¹³. Enseignez aux patients à reconnaître la toxicité sérotoninergique et dites-leur d’appeler leur médecin de soins primaires s’ils pensent en souffrir. Une fois les signes et les symptômes disparus, essayez d’autres médicaments ou recommencez lentement à faible dose. Il faut aussi exclure d’autres médicaments susceptibles de contribuer à la toxicité, comme les médicaments en vente libre ou les drogues illicites. Pour la plupart des patients qui ont des effets secondaires déclenchés par la sérotonine, ces changements à leur médication permettront de régler les symptômes et de prévenir la toxicité, et l’hospitalisation ne sera pas nécessaire.

Prévenir la toxicité sérotoninergique.

La toxicité sérotoninergique demeure un sujet déroutant pour les professionnels de la santé, et peut être une expérience angoissante et potentiellement fatale pour les patients. Étant donné que la plupart des cas sont évitables, il est essentiel d’appendre à la reconnaître et à la prévenir.

Avant de prescrire un médicament agissant sur la sérotonine et lors des bilans de santé : Demandez aux patients s’ils prennent des médicaments en vente libre, des produits de santé naturels et des drogues illicites. Rappelez aux patients de vérifier avec leurs prescripteurs ou leurs pharmaciens avant de commencer un nouveau médicament.

Au moment de prescrire : Assurez-vous d’utiliser la dose efficace la plus faible et évitez de prescrire simultanément 2 médicaments sérotoninergiques à forte dose.

À la cessation ou au changement des médicaments : Consultez les monographies des médicaments pour vérifier la chronologie du sevrage et de l’élimination. Insistez sur l’importance de respecter minutieusement la posologie lors des chevauchements.

Après la prescription : Faites un suivi auprès des patients quelques jours après l’augmentation d’une dose ou le commencement d’un nouveau médicament. Vérifiez chaque année s’il est toujours nécessaire que le patient prenne le médicament.