Antipsychotiques de deuxième génération chez l’enfant

Indications et tendances dans les prescriptions

Au Canada, l’aripiprazole est approuvé pour les personnes de 15 à 17 ans souffrant de schizophrénie et pour celles de 13 à 17 ans ayant des épisodes maniaques ou mixtes du trouble bipolaire de type 1¹¹. L’olanzapine est homologuée pour la schizophrénie et le trouble bipolaire chez les enfants de 13 à 17 ans. Des antipsychotiques de deuxième génération sont aussi prescrits pour l’irritabilité associée au trouble du spectre de l’autisme¹². Entre 2010 et 2013¹³, on a observé une augmentation des prescriptions d’ADG de 33 %¹³, et les prescriptions hors indication à l’intention des patients pédiatriques pour le trouble de déficit d’attention avec hyperactivité, l’anxiété et le trouble des conduites sont à la hausse¹⁴.

Effets secondaires métaboliques

Les antipsychotiques de deuxième génération posent un risque sérieux aux enfants, qui se traduit par un gain pondéral, la dyslipidémie, le développement du diabète de type 2 et le syndrome métabolique¹⁵. Le syndrome métabolique désigne de multiples facteurs de risque métaboliques, notamment l’obésité abdominale, la dyslipidémie, l’hypertension, la résistance à l’insuline, l’intolérance au glucose, l’état prothrombotique et l’état pro-inflammatoire, présents chez une même personne^15,16. Cependant, il est difficile de définir un syndrome métabolique chez les enfants, étant donné les changements physiologiques et hormonaux associés à l’adolescence¹⁷. Pourtant, il est évident que des changements dans l’indice de masse corporelle (IMC), la circonférence de la taille, les taux de triglycérides, les taux de cholestérol, l’intolérance au glucose et la pression artérielle élevée confèrent des risques considérables d’incidents cardiovasculaires plus tard dans la vie¹⁸ et devraient être pris en charge sans délai⁴.

Une méta-analyse portant sur 3048 patients traités pour divers problèmes psychiatriques et comportementaux pendant une période de 3 à 24 semaines a révélé que les patients qui utilisaient de l’aripiprazole avaient un gain pondéral négligeable de 0,79 kg (IC à 95 % de 1,17 à 1,69 kg), tandis que ceux qui prenaient de la quétiapine et de la rispéridone avaient un gain pondéral modéré de 1,43 kg (IC à 95 % de 1,17 à 1,69 kg) et de 1,76 kg (IC à 95 % de 1,27 à 2,25 kg), respectivement, et ceux qui utilisaient l’olanzapine avaient le gain pondéral le plus élevé, soit de 3,45 kg (IC à 95 % de 2,93 à 3,97 kg)¹⁹. Une étude sur 338 patients âgés de 4 à 17 n’ayant jamais pris d’antipsychotiques a fait valoir qu’un traitement à l’olanzapine (sur 12 semaines) a eu pour résultat un gain pondéral moyen de 8,5 kg (IC à 95 % de 7,4 à 9,7 kg)²⁰. Durant l’étude, de 10 à 36 % des patients qui prenaient de la rispéridone et de la quétiapine ont rapidement développé un surpoids ou de l’obésité²⁰. Une exposition antérieure aux antipsychotiques atypiques, un plus jeune âge, des antécédents familiaux d’obésité, le stress et l’ethnicité autre que de race blanche étaient associés à une plus grande propension au gain pondéral¹⁹.

Un traitement à la rispéridone et à la quétiapine pendant 52 semaines chez des enfants (dont l’âge moyen se situait à 14,1 ans) a résulté en un gain de poids moyen de 9,7 kg (IC à 95 % de 6,5 à 12,8 kg) à 10,8 kg (IC à 95 % de 7,9 à 13,7 kg), et en une augmentation de la circonférence de la taille de 9,1 cm (IC à 95 % de 5,9 à 12,4 cm) à 11,5 cm (IC à 95 % de 8,1 à 14,8 cm)²¹. Chez les patients traités à la rispéridone, on a observé une hausse significative des taux de glycémie à jeun (augmentation moyenne de 0,23 mmol/L [IC à 95 % de 0,03 à 0,42 mmol/L]; p = ,02); et chez ceux traités à la quétiapine, le ratio de cholestérol total au cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL) a augmenté significativement (hausse moyenne de 0,48 mmol/L de cholestérol total à 1 mmol/L de HDL [IC à 95 % de 0,15 à 0,80 mmol/L]; p = ,004)²¹. Le gain pondéral a continué à augmenter au cours des 52 semaines²¹.

Le gain de poids semble dépendre de la dose avec la rispéridone, notamment les doses de plus de 1,5 mg/j sont associées à un gain pondéral proportionnellement plus élevé²², et avec l’olanzapine, lorsque les doses sont supérieures à 10 mg/j, elles sont reliées à une hausse proportionnellement plus élevée des taux de cholestérol total et du cholestérol non HDL²⁰. Le gain pondéral, les taux de cholestérol élevés et l’intolérance au glucose semblent plus sévères avec l’olanzapine²⁰.

Surveillance

Parce qu’il est difficile de définir le profil des enfants les plus susceptibles de développer un syndrome métabolique, tous devraient être considérés à « risque élevé », et il faut exercer une surveillance adéquate des effets indésirables. La CAMESA (Canadian Alliance for Monitoring Effectiveness and Safety of Antipsychotics in Children) a élaboré un ensemble de lignes directrices sur les « pratiques exemplaires » en matière de surveillance (accessibles en anglais à http://camesaguideline.org/information-for-doctors), qui suggèrent de mesurer, avant l’amorce d’une thérapie aux ADG, puis 6 mois et 12 mois après, les éléments suivants : pression artérielle, glycémie à jeun, cholestérol total à jeun, lipoprotéines de basse densité à jeun, HDL à jeun, triglycérides à jeun, et taux d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase, de prolactine et d’amylase²³. Le poids et la taille (pour calculer l’IMC), de même que la circonférence de la taille doivent être mesurés chaque mois pendant les 3 premiers mois suivant le début du traitement et aux 3 mois par la suite²³.

Par ailleurs, la conformité à ces recommandations est faible^3,24. Parmi les obstacles à la surveillance par les médecins figurent la familiarité avec la prescription et l’interprétation des résultats, le temps requis pour remplir les formulaires, la collaboration sous-optimale entre les spécialités et la confusion entourant la responsabilité de la surveillance métabolique²⁵. Pour les patients, l’accès insuffisant aux services de santé représente le principal obstacle³.

Stratégies pour une meilleure surveillance

Dans une étude réalisée au British Columbia Children’s Hospital à Vancouver, 25 % des jeunes âgés de 12 à 18 ans ont indiqué qu’ils n’étaient pas certains d’avoir pris ou non des ADG²⁶, ce qui porte à croire à un manque possible d’engagement de la part des patients et à une plus faible littératie en matière de santé. L’exigence d’être à jeun, l’organisation des rendez-vous, et la douleur associée à la ponction veineuse pour les analyses de la glycémie et des triglycérides à jeun compliquent la surveillance chez les enfants et les adolescents^27,28.

Dans les cas où l’accès aux soins de santé est limité, les paramètres mensuels comme l’IMC²⁹ et la circonférence de la taille peuvent être mesurés à domicile par les proches aidants, pourvu qu’ils aient reçu une formation appropriée de leur médecin sur les techniques de mesure ou qu’ils soient informés par l’entremise de la télésanté³⁰. Si l’IMC et le tour de taille de l’enfant atteignent respectivement le 85^e et le 75^e percentile, il est important d’obtenir promptement une assistance médicale⁴.

Les médecins peuvent utiliser les formulaires sur la surveillance métabolique disponibles auprès de la CAMESA pour faire le suivi des effets secondaires sur le plan métabolique. La distribution de brochures sur le protocole et de formulaires de réquisition aux médecins s’était traduite par une augmentation de la surveillance, pour se situer à 40 %; par ailleurs, cette proportion avait baissé à 20 % après 6 mois et à 18 % (soit au même niveau qu’avant l’intervention) à 12 mois³¹. Enfin, un plus grand recours aux infirmières pour la surveillance, le suivi des symptômes et l’éducation de la famille comporte de nombreux avantages possibles³, mais cette pratique peut être coûteuse et inaccessible en pratique familiale.

Stratégies de prise en charge

En plus de fournir des lignes directrices sur la surveillance en cas d’utilisation des antipsychotiques chez les enfants, la CAMESA présente des recommandations sur la prise en charge des patients qui ont des effets indésirables causés par ces médicaments⁴. Elle offre des recommandations de niveau élevé en faveur de changements au mode de vie et d’interventions cognitivo-comportementales ciblant la perte pondérale pour les patients qui ont un surpoids, ou de l’obésité générale ou abdominale⁴. Il peut être difficile de faire adopter une saine alimentation chez les enfants, et il est essentiel que le médecin évalue au préalable dans quelle mesure la famille et l’enfant ont dévié des lignes directrices en la matière pour pouvoir établir des objectifs qu’ils peuvent atteindre^28,32. Correll recommande un programme en 12 étapes de choses à faire et à ne pas faire, notamment réduire l’apport en sucre, prendre 3 repas consistants par jour, consommer plus de fibres et éliminer les aliments à indice glycémique élevé, de même que la malbouffe. De plus, les enfants devraient essayer de faire 60 minutes d’activité physique par jour et de réduire leur sédentarité, comme le temps passé devant les écrans²⁸.

Il a été proposé comme hypothèse de changer d’ADG ou de réduire la dose pour atténuer la sévérité des effets indésirables²³; par ailleurs, exception faite des taux de prolactine plus élevés, les données probantes en faveur du changement de médicament sont faibles². Il a été démontré précédemment qu’il existe une association entre la dose et la gravité des effets secondaires métaboliques; par conséquent, il faudrait toujours prescrire aux enfants la dose thérapeutique la plus faible.

Comme prise en charge médicale du gain pondéral et de l’intolérance au glucose, il a aussi été proposé d’utiliser la metformine. La plupart des études qui évaluaient l’efficacité de la metformine chez les enfants prenant des ADG étaient de petite envergure, et une revue systématique n’a pas cerné de données probantes suffisantes pour recommander le recours systématique à la metformine chez de tels patients³⁴. Cependant, un essai randomisé contrôlé effectué en 2016 auprès de 61 participants a fait valoir que la metformine était bien tolérée et avait permis de réduire le poids de manière statistiquement significative chez des patients souffrant d’autisme traités aux ADG par comparaison au groupe témoin³⁵.

Il y a lieu de consulter un spécialiste dans les cas de gain pondéral excessif ou rapide, si les taux de glycémie à jeun se situent ou sont supérieurs à 7 mmol/L, s’il y a des signes évidents d’hypertension de stade 2, ou des taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité équivalents ou supérieurs à 4,15 mmol/L en dépit de rigoureux changements au mode de vie. En l’absence de ces constatations particulières, les interventions favorisant un mode de vie sain demeurent la meilleure méthode pour atténuer les effets secondaires cardiométaboliques⁴.