Les tests pharmacogénomiques

Le CPNDS et le traitement du cancer chez l’enfant

Le CPNDS a travaillé dans le but d’intégrer les tests pharmacogénomiques dans les décisions relatives au traitement du cancer chez les enfants pour réduire le risque d’avoir des RIM, comme la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Les anthracyclines, les médicaments chimiothérapeutiques le plus souvent utilisés au Canada, peuvent causer une dysfonction du cœur menant à l’insuffisance cardiaque congestive dans une proportion allant jusqu’à 20 % des enfants traités¹³. En se fondant sur des facteurs cliniques seulement, le risque prévu d’une dysfonction cardiaque (cardiotoxicité) se situe généralement entre quelques points de pourcentage et presque 100 %. La prise en compte des tests pharmacogénétiques aide à mieux évaluer le risque spécifique d’un patient avant l’amorce du traitement. Par exemple, chez 2 patients ayant reçu le même diagnostic, le risque génomique d’un patient d’avoir une cardiotoxicité grave pourrait être de moins de 20 %, tandis que chez l’autre, il pourrait être de plus de 80 %. Notamment, cette capacité de quantifier le risque génomique offre aux patients et à leur famille un moyen d’établir le niveau de risque avec lequel ils peuvent composer, dans le paradigme de la prise de décisions entre les risques et les bienfaits dans la thérapie contre le cancer. Il s’agit d’un bon exemple de soins centrés sur le patient, selon lequel un risque estimé de cardiotoxicité grave induite par le médicament de moins de 20 % pourrait être acceptable, compte tenu de la mortalité considérable qu’accompagnent de nombreux diagnostics de cancer. Par ailleurs, un taux prévu de préjudices supérieur à 80 % devrait nécessiter une discussion des options de rechange viables et un traitement préventif. Tout cela, mis ensemble, permet un meilleur profilage pour que chaque patient prenne des décisions thérapeutiques éclairées.

Changements à l’étiquetage des médicaments

Le CPNDS n’est pas le seul groupe à chercher des solutions en matière de sécurité des médicaments par la pharmacogénomique. Le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium des États-Unis¹⁴ et le Dutch Pharmacogenetics Working Group¹⁵ préconisent aussi le recours à des renseignements pharmacogénomiques pour améliorer la prise de décisions cliniques. Le CPNDS a découvert que l’utilisation de la codéine pour la prise en charge de la douleur postpartum chez les mères ayant une copie additionnelle du gène codant les isoenzymes du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) peut être mortelle chez leur nourrisson allaité⁵. Ces constatations ont incité Santé Canada, la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA), l’Agence européenne des médicaments et l’Agence des produits pharmaceutiques et des dispositifs médicaux au Japon à émettre des avertissements et à apporter des changements aux étiquettes. Notamment, ces recherches ont entraîné des changements dans l’utilisation des médicaments à l’échelle mondiale^11,15,16.

De l’information pharmacogénomique visant à éclairer la pratique clinique se trouve sur l’étiquetage de plus de 750 médicaments dans le monde (https://www.pharmgkb.org/labels), un nombre qui continue de s’accroître au fur et à mesure des nouvelles découvertes pharmacogénomiques. À l’heure actuelle, la FDA donne des renseignements pharmacogénomiques sur l’étiquette de 335 médicaments, tandis que Santé Canada a été plus lent à inscrire de telles informations (incluses pour 105 médicaments). Étant donné que les médicaments sont utilisés dans toutes les disciplines médicales, la pharmacogénomique devrait compter parmi les grandes priorités tant dans l’avancement des soins aux patients que dans l’investissement fédéral en recherche. À cette fin, la FDA facilite l’application de la pharmacogénomique dans la pratique clinique au moyen d’initiatives sous l’égide du Genomics and Targeted Therapy Group. Une approche semblable pourrait être adoptée par Santé Canada comme première étape d’une plus grande sensibilisation des médecins canadiens aux renseignements pharmacogénomiques pour orienter les décisions de prescriptions.

Intégration des tests pharmacogénomiques dans la pratique clinique

Les cliniciens qui souhaitent intégrer les tests pharmacogénomiques dans leur pratique se heurtent à des obstacles considérables qui en limitent l’accès. Nous proposons une approche selon laquelle les tests pharmacogénomiques ne sont effectués que lorsqu’un médicament en particulier est envisagé comme traitement. Le fait de n’inclure que les variantes pharmacogénomiques qui ont une pertinence clinique, comme celles qui apparaissent sur l’étiquette des médicaments ou dans les lignes directrices de pratique clinique pharmacogénomique, ou encore celles répliquées dans au moins 3 populations indépendantes avec de fortes associations (p. ex. rapport de cotes ≥ 3), permet une application immédiate et fondée sur des données probantes aux décisions entourant les prescriptions. Une autre avenue possible pour améliorer l’accessibilité serait une approche de dépistage selon laquelle des renseignements pharmacogénomiques complets seraient recueillis et aisément accessibles pour les décisions de prescriptions futures. Il s’agit d’une stratégie attrayante étant donné que les tests génétiques deviennent de plus en plus abordables et elle représente probablement l’avenir des tests pharmacogénomiques¹⁷, mais la réussite de sa mise en œuvre comporte des obstacles. Une approche de dépistage pharmacogénomique doit se conformer aux critères expliqués par Wilson et Jungner¹⁸, qui ont été adaptés pour orienter les méthodes de dépistage génomique¹⁹, en insistant sur l’existence de fortes données probantes étayant de meilleurs résultats pour le patient et sur le plan de la rentabilité par l’entremise d’évaluations formelles de programmes. En outre, la décision à propos des variantes qui doivent être rapportées et le maintien d’une liste à jour de ces variantes ayant une pertinence clinique exigeront des ressources sur une base continue, de même que la gestion des données génomiques recueillies au moyen du dépistage.

Limites du système de santé

Les contraintes perçues sur le plan des ressources dans le système de santé canadien pourraient menacer l’adoption des tests pharmacogénomiques. Par conséquent, nous proposons d’accorder la priorité aux RIM graves lorsque des retards dans l’accès aux tests placent le patient à risque de conséquences dévastatrices qui imposent aussi des fardeaux coûteux au système de santé. Les tests pharmacogénomiques pour des RIM sérieuses sont aussi les plus prometteurs sur le plan de la rentabilité. Nous avons démontré que les économies associées à la prévention d’une telle RIM, notamment la cardiotoxicité induite par les anthracyclines, devraient, selon les prédictions, compenser largement le coût des tests²⁰. Plus précisément, les cas graves de cardiotoxicité induite par les anthracyclines coûtent plus de 1 million de dollars en raison de la nécessité d’une transplantation cardiaque²⁰, et l’incorporation des tests pharmacogénomiques devrait, selon les estimations, permettre d’économiser 495 $ par patient, ce qui représente une réduction de 5,7 % dans les coûts associés à un traitement contre le cancer avec des anthracyclines²⁰.

Il faut optimiser divers paramètres pour améliorer l’accès à notre approche proposée à l’endroit des tests pharmacogénomiques, y compris le temps d’attente pour obtenir les résultats; l’intégration de la collecte des spécimens et du retour des résultats dans le déroulement clinique; et la disponibilité de formations en pharmacogénomique. En accordant la priorité aux RIM graves, comme celles rencontrées dans le traitement du cancer chez l’enfant, le CPNDS développe ses connaissances sur les meilleures façons d’effectuer les tests pharmacogénomiques pour mieux répondre aux besoins des médecins, des patients et des familles, tout en évaluant aussi les effets de tels tests sur le système de santé canadien en mesurant formellement leur rentabilité. Avant tout, les leçons tirées de ces expériences aideront les médecins de famille à incorporer, à l’avenir, des tests pharmacogénomiques pour d’autres RIM graves. Plus particulièrement, les renseignements pharmacogénomiques cliniquement pertinents documentent le risque d’être confronté aux nombreuses RIM sérieuses observées à cause des analgésiques (p. ex. la dépression du système nerveux central ou la mort induites par la codéine ou le tramadol), des antibiotiques (p. ex. les lésions hépatiques causées par l’association de rifampicine, d’isoniazide et de pyrazinamide) et des psychotropes (p. ex. les réactions dermatologiques induites par la carbamazépine ou la phénytoïne) couramment prescrits par les médecins de famille. Étant donné que ces RIM graves sont généralement rares, la requête de tests pharmacogénomiques permettra aux médecins de famille de continuer de prescrire des médicaments très efficaces avec des profils d’innocuité bien compris pour les patients identifiés comme à faible risque d’une RIM, tout en choisissant une autre option pharmacologique pour les patients à risque élevé et en leur évitant d’éventuels préjudices.