Les antibiotiques sont parmi les médicaments les plus souvent utilisés. Ils sont utiles pour le traitement des infections graves et potentiellement mortelles. Par ailleurs, leur utilisation entraîne la résistance bactérienne et des effets indésirables. La plupart des recherches ayant porté sur les antibiotiques se concentrent sur leurs bienfaits, mais beaucoup moins d’articles ont été publiés au sujet de leurs effets nocifs. Pourtant, lorsqu’ils prescrivent un médicament, les cliniciens doivent équilibrer les bienfaits et les effets nocifs potentiels liés aux médicaments prescrits. Lorsque le bienfait potentiel d’un médicament est grand, un risque modéré d’effets nocifs est acceptable. Cependant, lorsque le bienfait est négligeable, même un faible risque est inacceptable. Par exemple, lorsque le chloramphénicol était disponible et que peu d’autres médicaments traversaient la barrière hémato-encéphalique, il était utile contre la méningite et valait le faible mais grave risque d’anémie aplasique. Toutefois, après l’avènement d’antibiotiques plus sécuritaires contre la méningite, le risque est devenu trop grand. À leur lancement, les sulfonamidés étaient des « médicaments miracles », et ils étaient les seuls antibactériens commercialisés pour traiter de nombreuses infections. Ils ont été grandement utilisés pendant plusieurs années, mais leur contribution aux réactions cutanées sévères en a réduit l’utilisation1.
Les réactions allergiques sont les effets nocifs les mieux connus, et elles ont fait l’objet de récentes revues de synthèse2,3. On apprend aux professionnels médicaux à systématiquement s’informer des allergies avant de prescrire ou de distribuer des antibiotiques (ou d’autres médicaments). Les renseignements sur les allergies sont malheureusement peu précis, car beaucoup d’allergies ne sont pas répertoriées. Les faux positifs aux tests d’allergie sont également fréquents2.
La résistance communautaire aux antibiotiques est dans l’actualité et fait l’objet de nombreuses mises en garde quant à la possibilité et à la prévalence grandissante des infections multirésistantes sans autre option d’antibiothérapie, ainsi qu’au risque d’infection secondaire (plus particulièrement à Clostridium difficile)4–11. Cette résistance aux antibiotiques a lieu non seulement au niveau sociétal, mais aussi au niveau individuel; les personnes qui prennent plus d’antibiotiques ont plus tendance à acquérir d’autres infections et leur flore bactérienne est plus résistante à leur prochaine antibiothérapie8,9.
D’autres effets nocifs ou indésirables liés aux antibiotiques sont identifiés de plus en plus fréquemment. Les effets indésirables peuvent être courants ou rares et leur gravité peut varier; ils peuvent être proportionnels à la dose ou à la durée, ou encore complètement idiosyncrasiques. Malheureusement, les effets nocifs directs liés aux antibiotiques sont rarement identifiés par le patient ou le prescripteur, en partie parce que beaucoup de ces effets indésirables courants sont masqués par les effets de la maladie ou de l’infection (p. ex. nausées, vomissements) et que les patients ne les signalent pas. Certains effets indésirables se manifestent après la fin du traitement, donc si les patients ne sont pas suivis longitudinalement, le médecin ayant instauré l’antibiothérapie pourrait ne pas l’apprendre. Puisque beaucoup d’effets indésirables se manifestent à une fréquence relativement faible (et sont déterminés seulement dans le cadre d’études d’envergure ou d’une pharmacovigilance prolongée), il est difficile de les reconnaître ou de les attribuer directement à un médicament. Des effets nocifs graves ont récemment été rapportés à l’emploi de quinolones, des antibiotiques utilisés en pratique depuis de nombreuses années12.
Il est nécessaire d’avoir une connaissance précise des effets nocifs liés aux antibiotiques afin d’éclairer notre approche de prise en charge des infections, surtout en milieu communautaire. Il est difficile pour les médecins de connaître les diverses natures et fréquences des effets nocifs liés à chaque agent ou à chaque classe d’antibiotiques13–15. Les renseignements sur les effets indésirables sont souvent abrégés ou simplifiés dans la documentation de référence des médicaments. Une des étapes clés de l’approche clinique de prise en charge des infections consiste à bien comprendre les bienfaits potentiels des antibiotiques et de les évaluer par rapport aux effets nocifs potentiels.
Objectif
Pour aider les médecins en pratique communautaire, nous avons résumé l’information sur les effets indésirables des antibiotiques afin de créer une ressource d’apprentissage et de référence aux fins de prescription. Nous avons effectué une revue et avons rassemblé les déclarations d’effets indésirables liés aux antimicrobiens fréquemment utilisés au-delà des réactions allergiques et de la résistance. Nous nous sommes concentrés sur les effets nocifs pouvant modifier les choix de prescription en pratique communautaire, mais nous n’avons pas recueilli les données sur les interactions médicamenteuses ou les surdoses.
Nous avons arrêté notre recherche aux antibiotiques et aux antifongiques oraux à action générale qui sont régulièrement utilisés en pratique communautaires : β-lactamines (pénicillines et céphalosporines), fosfomycine, lincosamides, linézolide, macrolides, méthénamine, métronidazole, nitrofurantoïne, quinolones, sulfonamidés, tétracyclines, vancomycine et antifongiques azolés.
Qualité des données
Nous avons effectué une recherche dans les sites web des agences nationales indépendantes importantes qui ont recours à des méthodes semblables de pharmacovigilance et de jugements quant à l’innocuité des médicaments16 : la Direction générale des produits de santé et des aliments de Santé Canada, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la Medicines and Healthcare products Regulatory Agency du Royaume-Uni, l’European Medicines Agency, l’Australian Therapeutic Goods Administration et Medsafe de la Nouvelle-Zélande17–21. Sur ces sites web, nous avons recherché chaque anti-microbien énuméré au Tableau 1 et en avons rapporté les réactions allergiques, les effets indésirables spontanément résolutifs et habituellement transitoires fréquents ainsi que les effets nocifs graves2,3,10,12,22–63. Les effets nocifs graves désignent les manifestations pouvant entraîner le décès, causer un défigurement grave, perturber grandement la qualité de vie ou causer une perte ou une diminution substantielle de la mobilité16. Les effets nocifs graves incluent les mises en garde encadrées émises par la FDA pour alerter les prescripteurs d’un effet indésirable grave ou pour restreindre l’utilisation du médicament. Nous avons relevé très peu de conflits entre ces sites web sur les déclarations d’effets indésirables; en général, c’est la FDA qui fournissait le plus de détails. (Les mises en garde sur la moxifloxacine ne sont toutefois pas uniformes.)
Le processus utilisé par ces agences pour identifier les réactions indésirables liées aux médicaments commence par l’identification d’un danger possible (un signal), qui est alors évalué et investigué plus en profondeur. Pour identifier un signal, les agences nationales s’appuient sur les déclarations de manifestations indésirables des médicaments. Les signaux sont également déterminés par la surveillance de l’information sur les effets indésirables de plusieurs autres sources (p. ex. données tirées d’études observationnelles et contrôlées). Les signaux sont alors décortiqués aux fins d’une investigation plus poussée en évaluant la qualité des données probantes, la plausibilité biologique, la gravité et la fréquence de l’effet. Les signaux choisis sont alors investigués en profondeur par l’entremise d’études mécanistiques de laboratoire et d’approches épidémiologiques16.
Puisque certains effets indésirables ne sont pas signalés par ces agences, nous avons également réalisé une recherche des publications scientifiques dans le but de fournir un tableau exhaustif des effets indésirables liés à chaque antimicrobien. Une recherche a été effectuée dans les bases de données MEDLINE, PubMed et Google Scholar, à l’aide des mots-clés suivants : adverse effects, prevalence, et les noms d’antimicrobiens précis et leurs synonymes. Nous avons répertorié la fréquence des événements indésirables, le cas échéant, dans la forme présentée (p. ex. pourcentage de patients, nombre nécessaire pour nuire, risque relatif). Lorsque la fréquence n’était pas rapportée, nous avons utilisé les descripteurs du groupe de travail Council for International Organizations of Medical Sciences (Tableau 2)22.
Descripteurs de la fréquence des événements
Message principal
L’identification des effets nocifs est une tâche difficile dont les résultats sont insatisfaisants. Les sites web officiels sont difficiles à utiliser, et les mises en garde sont souvent formulées avec beaucoup de précautions, ce qui les rend difficiles à bien comprendre. Nous avons relevé les effets indésirables courants et légers, de même que les effets plus graves, qui sont rares dans le cas des médicaments autorisés à demeurer sur le marché. Les effets allergiques sont surtout de nature dermatologique, quoique d’autres systèmes et appareils soient parfois touchés, surtout dans les cas graves tels que l’anaphylaxie2. Les effets nocifs graves persistants sont spécifiques à chaque groupe de médicaments1,3.
Tous les antibiotiques évalués causent des effets gastro-intestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, perte d’appétit, ballonnement), souvent parce qu’ils perturbent la flore intestinale. Les antibiotiques à large spectre causent aussi la prolifération d’espèces de Candida, surtout chez les personnes diabétiques. Les infections à Clostridium difficile sont plus souvent causées par l’ampicilline ou l’amoxicilline, la clindamycine, les céphalosporines de troisième génération (comme le céfotaxime et la ceftazidime) et les fluoroquinolones31. Alors que certains effets indésirables apparaissent après une antibiothérapie reçue à l’hôpital, environ la moitié des effets indésirables apparaissent après une antibiothérapie en milieu communautaire, souvent prescrite par des spécialistes qui ne sont pas médecins de famille pour traiter des problèmes médicaux complexes64,65. Teng et coll. ont utilisé le système de déclaration d’événements indésirables de la FDA pour calculer le risque relatif d’infection à C difficile10. Leurs résultats corroborent les estimations antérieures, sauf dans le cas des quinolones qui ont déjà démontré un risque plus élevé10. L’amoxicilline produit une éruption maculo-papuleuse répandue chez les patients qui présentent une anomalie monocytaire (p. ex. beaucoup de patients atteints d’une mononucléose infectieuse, de certaines leucémies ou d’une infection à VIH)29. Le site web de l’European Medicines Agency émet une mise en garde précisément contre la moxifloxacine causant l’hépatite fulminante19. Cette mise en garde est également obligatoire au Canada, mais pas aux États-Unis.
Le spectre d’action des quinolones est très vaste, les infections y sont de plus en plus résistantes, et certaines données en étayent les effets généraux, comme l’infection à C. difficile et autres effets nocifs précis. Les médecins doivent donc envisager d’autres médicaments contre les infections légères à modérées. La moxifloxacine n’est pas plus efficace que les autres quinolones, mais elle produit plus d’effets toxiques graves. Les médicaments d’association cumulent le risque d’effets indésirables des deux composants; ils ne doivent donc être utilisés que lorsque le spectre de la couverture est nécessaire. Le sulfaméthoxazole-triméthoprime est utile pour le traitement des infections graves à staphylocoque, la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (anciennement pneumonie à Pneumocystis carinii) et autres infections atypiques. De nombreux médecins canadiens ignorent que dans beaucoup de pays, le triméthoprime seul est le traitement standard de la plupart des infections urinaires (y compris l’orchi-épididymite et la prostatite) et que la différence d’efficacité est imperceptible54. Le linézolide est rarement instauré en pratique communautaire, mais il faut être plus sensibilisé à son taux élevé d’effets indésirables et d’interactions lorsque les patients sous ce médicament reçoivent leur congé, habituellement en désescalade du traitement des infections à Staphylococcus aureus résistantes à la méthicilline. L’efficacité de la doxycycline et de la minocycline est comparable, mais la minocycline produit plus d’effets indésirables57,58, dont certains sont uniques, surtout si son emploi est prolongé. Il est difficile de comprendre pourquoi la minocycline est toujours prescrite66. Les macrolides, surtout l’azithromycine, ont été liés au décès d’origine cardiovasculaire, surtout chez les personnes âgées, mais de récentes revues systématiques et méta-analyses67 et les analyses des données administratives des É.-U.68 laissent penser que l’association apparente à l’infarctus du myocarde ou aux décès d’origine cardiovasculaire serait probablement le fruit d’un biais.
Limites
Les déclarations d’effets indésirables sont sporadiques, et peu de cliniciens reconnaissent et déclarent les effets indésirables, puisque la façon de le faire n’est pas publicisée, ne vient pas à l’esprit des médecins et n’est pas facilement accessible en cas de besoin. Les systèmes de pharmacovigilance active sont essentiels pour obtenir des données longitudinales liées aux habitudes de prescription des antimicrobiens, leur utilisation et leurs effets indésirables16. Les médecins de famille peuvent contribuer à la surveillance des effets indésirables des antimicrobiens (et autres) en déclarant toute réaction à Santé Canada, à https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html.
Bien qu’il soit reconnu que presque tous les médicaments, et certainement les antimicrobiens, produisent des effets indésirables, il n’existe pratiquement pas de littérature indiquant le taux précis d’événements pouvant être utilisé en pratique clinique. Les études avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo constituent le format idéal pour étudier les effets indésirables, mais les études portant sur les antibiotiques sont de durée fixe (habituellement brève) et saisissent rarement les événements qui font surface après l’emploi répété et prolongé. Les effets indésirables tirés d’études cliniques sont basés sur une dose standard administrée à des populations précises dans un contexte idéal, mais le taux d’effets indésirables varie grandement en situation réelle. Les études qui rapportent les événements indésirables au-delà des études cliniques initiales sont souvent limitées à des rapports ou des séries de cas et à des études de cohorte, dont les rapports sont souvent biaisés16. Le taux d’événements indésirables de certains agents a été noté au niveau de la population, mais ces renseignements ne sont pas uniformément disponibles, et les estimations varient. Depuis quelques années, les banques de données très volumineuses de dossiers médicaux permettent de mieux mesurer les effets nocifs, avec comme dénominateur la fréquence de prescription; cela devrait de plus en plus permettre de calculer le taux d’événements16.
Nos rapports s’appuient sur les banques de données et les revues de surveillance nationale primaires, et ont possiblement omis d’autres banques de données ou études, particulièrement dans le cas des événements rares. Nous avons relevé les événements indésirables qui étaient directement attribuables aux antibiotiques. Cependant, de nombreux facteurs entrent en jeu chez une personne donnée, y compris les facteurs de confusion liés à l’indication. C’est-à-dire que les patients plus malades qui ont plus de comorbidités ont plus tendance à obtenir l’aide d’un professionnel de la santé, seront plus probablement traités et présentent un risque supérieur d’effets indésirables (directement ou indirectement attribuables aux antimicrobiens)16. En outre, puisque ces patients prennent souvent plusieurs médicaments, il est difficile de déterminer les effets d’un médicament en particulier16.
Dans l’ensemble, les effets indésirables sont probablement sous-estimés vu la difficulté à les reconnaître et à leur attribuer une cause, et vu le taux limité de déclaration dans les systèmes de surveillance16. Cela signifie qu’il s’écoule souvent plusieurs années avant que les données soient suffisamment robustes pour en faire une identification officielle. Les agences comme Santé Canada et la FDA ajoutent les effets indésirables à une monographie s’ils sont graves et cliniquement significatifs, mais le taux est difficile à estimer16,69. Ainsi, les descriptions sont aussi précises que raisonnablement possible.
Conclusion
Les antimicrobiens se classent et continueront d’être classés parmi les traitements les plus souvent prescrits en pratique clinique. Alors que beaucoup d’antibiotiques sont rarement utilisés en pratique communautaire en raison de leurs effets nocifs fréquents et de la difficulté à les utiliser qui en résulte (p. ex. aminoglycosides), les antimicrobiens utilisés fréquemment en pratique communautaire causent également des effets indésirables. Les événements gastro-intestinaux et dermatologiques sont les plus fréquents, mais beaucoup d’antimicrobiens causent aussi des effets indésirables graves. Comme c’est le cas pour les autres aspects de notre pratique, les médecins doivent optimiser leur approche afin de maximiser les bienfaits et réduire au minimum les effets nocifs.
L’expression « moins c’est plus » s’applique à l’emploi des antibiotiques, qu’il soit question de les prescrire ou non et, une fois prescrits, de la durée du traitement. Puisque le plus grand facteur de risque d’effets indésirables est l’utilisation du médicament, nous devons prescrire le moins souvent possible—seulement lorsque nécessaire et pendant la durée la plus courte. Les brèves antibiothérapies ont montré être d’une efficacité équivalente à celle des traitements prolongés contre plusieurs affections, tout en réduisant la probabilité d’effets indésirables70–72. Plusieurs lignes directrices recommandent maintenant de brèves antibiothérapies73,74, mais cette approche est utilisée moins souvent qu’on le souhaite.
Le tableau sommaire veut aider les prescripteurs à connaître les effets nocifs qu’ils pourraient causer. Il est nécessaire de poursuivre les travaux d’éducation, de surveillance active et de dissémination de l’information relative aux effets indésirables liés aux antimicrobiens afin d’optimiser les soins aux patients et les résultats.
Notes
Points de repère du rédacteur
▸ Il est difficile d’identifier les effets nocifs des traitements antimicrobiens; les mises en garde sont souvent formulées avec beaucoup de précautions. Les effets secondaires indésirables courants et légers sont identifiés dans le présent article, de même que les effets plus graves, qui sont rares dans le cas des médicaments autorisés à demeurer sur le marché. Les effets allergiques sont surtout de nature dermatologique, quoique d’autres systèmes et appareils soient parfois touchés, surtout dans les cas graves tels que l’anaphylaxie. Les effets nocifs graves persistants sont spécifiques à chaque groupe de médicaments.
▸ Tous les antibiotiques évalués causent des effets gastrointestinaux (p. ex. nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, perte d’appétit, ballonnement), souvent parce qu’ils perturbent la flore intestinale. Les antibiotiques à large spectre causent aussi la prolifération d’espèces de Candida, surtout chez les personnes diabétiques. Les infections à Clostridium difficile sont plus souvent causées par l’ampicilline ou l’amoxicilline, la clindamycine, les céphalosporines de troisième génération (comme le céfotaxime et la ceftazidime) et les fluoroquinolones.
▸ Bien que certains effets indésirables apparaissent après une antibiothérapie reçue à l’hôpital, environ la moitié des effets indésirables apparaissent après la prise d’une antibiothérapie en milieu communautaire, souvent prescrite par des spécialistes qui ne sont pas médecins de famille, pour traiter des problèmes médicaux complexes.
Footnotes
Contributeurs
Mme Mohsen a dirigé l’obtention et l’organisation des données, et a rédigé la version préliminaire du manuscrit. Le Dr Dickinson a eu l’idée originale, a dirigé les efforts et a rédigé une grande partie de l’article. La Dre Somayaji a révisé l’article et y a ajouté le point de vue des maladies infectieuses.
Intérêts concurrents
Aucun déclaré
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Cet article a fait l’objet d’une révision par des pairs.
The English version of this article is available at www.cfp.ca on the table of contents for the September 2020 issue on page 651.
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