L’immunothérapie

Comment l’immunothérapie fonctionne-t-elle?

Des protéines du point de contrôle immunitaire, comme le ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) et les CTLA-4 (protéines associées aux lymphocytes T cytotoxiques 4), sont normalement exprimées par les tissus pour prévenir une attaque auto-immunitaire par des lymphocytes T (Figure 1)¹. De nombreux cancers, surtout ceux dont les mutations sont nombreuses, sont capables de tenir en échec ces protéines du point de contrôle pour échapper à une attaque immunitaire.

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Figure 1.

Mécanisme d’action de l’immunothérapie

Les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire bloquent les PD-L1, les protéines de mort cellulaire programmée 1, les CTLA-4 et toutes les combinaisons de ces récepteurs au moyen d’anticorps monoclonaux, activant ainsi les lymphocytes T du corps pour qu’ils reconnaissent et détruisent les cellules cancéreuses². L’expression de PD-L1 par les cellules tumorales peut être mesurée durant l’analyse pathologique des tumeurs, mais les degrés d’expression de ce biomarqueur ne sont pas toujours corrélés avec la réponse immunothérapeutique³.

Fonctionne-t-elle vraiment?

Une prolongation statistiquement significative de la survie a été observée dans de nombreuses études sur l’immunothérapie, de même qu’un attrayant potentiel de survie à long terme sans la maladie. Des données regroupées de 4 essais auprès de patients atteints d’un cancer du poumon métastatique non à petites cellules (CPMNPC) pour qui la chimiothérapie de première intention avait échoué et qui avaient reçu une immunothérapie de deuxième intention (nivolumab) par comparaison à ceux ayant reçu une chimiothérapie selon la norme de soins (docétaxel) ont démontré un taux de survie à 4 ans de 16 % par rapport à 4 % chez ceux qui n’ont pas reçu d’immunothérapie⁴. La survie globale était plus élevée (19 %) chez ceux dont l’expression de PD-L1 était supérieure à 1 % par rapport à ceux dont l’expression de PD-L1 se situait à moins de 1 % (11 %). Les résultats pour les mélanomes étaient encore plus étonnants, notamment une survie à 5 ans de 52 % chez les patients atteints d’un mélanome de stade 4 dans l’étude CheckMate 067, alors que le taux de survie habituel à 1 an se serait de 25 à 35 %⁵.

Après qu’il eut été démontré que l’immunothérapie était efficace pour traiter les cancers métastatiques, elle a ensuite été mise à l’essai dans le contexte adjuvant de l’étude PACIFIC. Des patients atteints d’un CPMNPC non résécable de stade 3 et à haut risque de récurrence ont reçu une immunothérapie (durvalumab) après avoir complété une radiothérapie et une chimiothérapie standards. Une amélioration statistiquement significative dans le temps jusqu’à la progression ou le décès (rapport de risque de 0,52) a été constatée chez ces patients⁶. Chez des patients ayant un mélanome résécable de stade 3, une immunothérapie adjuvante (prembrolizumab) de 1 an a augmenté la survie sans récurrence (rapport de risque de 0,57)⁷.

Le rôle de l’immunothérapie néoadjuvante (préalable au traitement définitif) fait maintenant l’objet d’investigations⁸ chez les cas de CPMNPC à risque élevé, pour lesquels le traitement a augmenté la survie globale⁹, et dans les cas de mélanomes, où l’on a vu des réponses pathologiques considérables avec 2 cycles d’immunothérapie avant la chirurgie¹⁰.

Quels sont les cancers que peut traiter l’immunothérapie?

En raison de ces essais et des centaines d’autres en cours, l’immunothérapie est maintenant la norme des soins pour de nombreux cancers (Encadré 1)¹¹. Fait à souligner, l’immunothérapie ne semble pas efficace pour traiter les cancers du pancréas et du côlon, peut-être en raison de leur plus faible fardeau de mutations tumorales, qui rend ces tumeurs moins antigéniques³. Le cancer du sein a aussi une faible charge de mutations; cependant, l’immunothérapie pourrait avoir un rôle à jouer dans le traitement du cancer du sein triple négatif métastatique¹².

Comment l’immunothérapie est-elle administrée?

Les médicaments d’immunothérapie sont généralement des perfusions intraveineuses administrées en cycles de 2 à 6 semaines pendant une période allant jusqu’à 2 ans dans un contexte métastatique, et d’une durée plus courte (1 mois à 1 an) pour des indications adjuvantes ou néoadjuvantes. La réponse aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire peut être retardée et ne se produire que 6 mois après la thérapie, et elle peut durer longtemps après la fin du traitement². La radiothérapie administrée avant l’immunothérapie peut renforcer l’efficacité de la réponse immunitaire, peut-être en raison de la libération accrue d’antigènes tumoraux¹³. Il faut être prudent quand la réponse du cancer au traitement est réévaluée trop tôt après l’amorce de l’immunothérapie, parce qu’une « pseudo progression » peut être observée, où les tumeurs ont initialement l’air pires à l’imagerie avant qu’elles commencent à régresser, et ce, en raison de leur nécrose et de leur inflammation intenses¹⁴. Il se pourrait que les patients qui ont des troubles auto-immunitaires préexistants puissent suivre une immunothérapie, mais de tels patients n’ont pas fait l’objet d’une étude dans les essais cliniques et devraient être surveillés de très près³.

Quels sont les effets secondaires de l’immunothérapie?

L’inconvénient de l’immunothérapie est le risque d’événements indésirables d’origine immunitaire (EIOI). La réponse immunitaire intensifiée déclenchée par l’immunothérapie, qui peut commencer des semaines après le début du traitement ou se présenter des mois après la fin de la thérapie, pourrait mener à une attaque du corps contre ses propres tissus sains. De telles réactions immunitaires « hors cible » peuvent entraîner des EIOI comme l’hépatite, la pneumonie, la colite, l’hypophysite, la dermatite, la néphrite, la pancréatite ou l’inflammation d’autres tissus (Figure 2)^15,16. L’occurrence d’EIOI pourrait indiquer de meilleurs résultats sur le plan du cancer. Parce que l’éventail des EIOI est large, que le moment de leur déclenchement est variable et que les symptômes présents sont non spécifiques, les cliniciens doivent avoir un fort degré de suspicion pour reconnaître les EIOI chez des patients sous immunothérapie.

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Figure 2.

Événements indésirables d’origine immunitaire

Dans les cas d’EIOI sévères, il faut cesser la thérapie et utiliser des stéroïdes pour les traiter, habituellement à raison de 1 à 2 mg/kg de prednisone ou de 2 mg/kg de méthylprednisolone, avec un sevrage graduel sur une période d’au moins 6 semaines¹⁷. Chez les patients qui présentent une fatigue profonde, il faudrait vérifier le taux de cortisol matinal pour s’assurer de l’absence d’une hypophysite. La colite comme EIOI peut être fatale et doit être détectée comme une complication de la thérapie, parce qu’un traitement par des agents favorisant la motilité intestinale à lui seul peut causer une perforation de l’intestin et la mort. Si la colite ne répond pas aux stéroïdes, il faut envisager l’escalade du traitement et administrer de l’infliximab. Étant donné les effets immunosuppresseurs des stéroïdes, les patients sous immunothérapie devraient minimiser, dans la mesure du possible, leur usage de stéroïdes; par ailleurs, les EIOI mettent potentiellement la vie en danger et, dans un tel contexte, le recours aux stéroïdes ne doit pas être retardé¹⁸.