Une administration inappropriée

Présentation du cas

Anna, une femme fragile de 81 ans, est une nouvelle patiente de votre clinique depuis qu’un autre médecin de famille de votre région a pris sa retraite. Anna a de nombreux problèmes de santé, notamment l’hypertension, une fibrillation auriculaire non valvulaire (depuis 1 an environ), le diabète, l’hypothyroïdie et l’ostéoporose. Il y a environ 1 an, Anna a reçu de votre collègue un diagnostic de maladie d’Alzheimer et elle a commencé un traitement pour une anémie ferriprive il y a 3 mois. Anna a une longue liste de médicaments (Tableau 1).

Au deuxième rendez-vous d’Anna avec vous, elle est accompagnée de sa fille Jane. Anna vit avec Jane et compte sur elle pour l’aider avec les activités instrumentales de la vie quotidienne, de même que pour prendre son bain et s’habiller. Toutes 2 préféreraient qu’Anna continue de vivre à la maison aussi longtemps que possible. Jane gère les médicaments d’Anna en remplissant pour elle une dosette et en lui rappelant de les prendre. D’ailleurs, Jane dit fièrement qu’Anna ne « manque jamais une dose ». Par ailleurs, Jane a certaines préoccupations à propos de la santé d’Anna : elle est souvent fatiguée durant la journée, mais elle se promène la nuit, et elle a un œdème aux pieds qui rend inconfortable le port de chaussures. Anna portait auparavant des bas de compression, mais elle est réfractaire à le faire dernièrement, parce qu’ils sont difficiles à enfiler.

Lors du dernier rendez-vous d’Anna (il y a 1 mois), vous aviez décidé de ne pas changer ses médicaments, mais vous lui aviez prescrit des analyses sanguines. Vous aviez aussi demandé que son pharmacien fasse une revue complète de sa médication en mentionnant les moments de la journée où les médicaments sont pris, s’ils sont administrés avec des aliments et tous les médicaments en vente libre qui n’apparaissent pas dans vos dossiers. Son régime actuel de médicaments, les résultats des analyses sanguines et ses signes vitaux se trouvent au Tableau 1 et à l’Encadré 1. En passant en revue ses médicaments, vous cernez plusieurs problèmes possibles.

Synchroniser les médicaments avec les aliments

Certains médicaments sont mieux absorbés et plus efficaces s’ils sont pris avec des aliments (p. ex. la nitrofurantoïne¹, la metformine à libération prolongée [LP]² et les doses de rivaroxaban de ≥15 mg)^3,4. Les aliments peuvent aussi être un moyen utile pour améliorer la tolérance et réduire les effets secondaires gastro-intestinaux de nombreux médicaments (y compris la metformine, la prednisone, les suppléments de fer et les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Par ailleurs, certains médicaments sont considérablement moins bien absorbés en présence d’aliments (p. ex. les bisphosphonates⁷, la lévothyroxine⁸, les suppléments de fer⁹ et la cloxacilline¹⁰), ce qui réduit leurs effets cliniques. Le Tableau 2 décrit les changements dans la biodisponibilité (degré d’absorption) qui se produisent dans le cas de certains médicaments pris avec des aliments par rapport à ceux pris avec l’estomac vide^7,11-32.

Anna prend divers médicaments sensibles au facteur temps en ce qui concerne les repas. Sa metformine LP est à la fois mieux absorbée (hausse de 50 %) et mieux tolérée si elle est prise avec des aliments^17,18. Il est recommandé par les lignes directrices³³ et les fabricants du produit³ de prendre sa dose de rivaroxaban avec un repas pour accroître sa biodisponibilité (qui passe de 66 à 80 % et jusqu’à 100 %) et d’éviter ainsi une anticoagulation insuffisante qui pourrait se produire à jeun (il faut noter que les doses de ≤10 mg de rivaroxaban ont un degré élevé d’absorption, qu’importe l’ingestion, ou non, d’aliments)^19-21. Sa dose hebdomadaire d’alendronate ne devrait pas être prise avec le déjeuner puisque cela en baisse l’absorption de 85 à 90 %, la rendant ainsi inefficace^7,11. Seuls les bisphosphonates à libération retardée (LR) peuvent être pris après un repas (p. ex. le risédronate LR)³⁴. Même si la lévothyroxine d’Anna a une biodisponibilité réduite si elle est prise avec des aliments (d’environ 15 %)^8,16,35, la dose peut être titrée jusqu’à l’obtention des seuils voulus de thyréostimuline (TSH) et de thyroxine (T₄). Par conséquent, la constance dans l’administration de la lévothyroxine importe davantage. Dans ce cas, parce que les niveaux de TSH et de T₄ d’Anna se situent dans les limites normales, il n’est pas nécessairement indiqué de changer le moment d’administrer la lévothyroxine.

En résumé, il est important qu’Anna prenne sa combinaison de metformine LP et de sitagliptine et son rivaroxaban avec des repas copieux; son alendronate avec un verre d’eau, à jeun et sans d’autres médicaments; et sa lévothyroxine, de manière constante, avec ou sans aliments.

Interactions importantes entre médicaments et minéraux

L’administration des médicaments chélateurs doit être espacée de celle des minéraux, de manière appropriée. Lorsque des cations polyvalents (calcium, magnésium, aluminium ou fer) sont administrés avec certains médicaments (comme la ciprofloxacine ou la tétracycline), la formation d’un complexe « chélateur » insoluble peut empêcher l’absorption^36,37. Au Tableau 3 se trouve une liste de certains médicaments chélateurs courants et la chronologie à suivre dans leur administration (habituellement environ 2 heures avant ou à peu près 4 heures après des minéraux^7,35,38-44. Il convient de signaler que de nombreux cations polyvalents sont contenus dans les aliments (p. ex. du calcium dans le lait) et les produits en vente libre (p. ex. les multivitamines et les antiacides) qui peuvent, par inadvertance, créer des interactions médicamenteuses. Les minéraux peuvent aussi se nuire mutuellement; par exemple, le calcium peut réduire l’absorption du fer^25,45. Les lignes directrices privilégient parfois le recours à des sources alimentaires plutôt qu’aux suppléments de calcium pour diminuer les interactions entre les produits (dans la mesure où les produits laitiers ne sont pas ingérés avec des médicaments chélateurs)⁴⁶. Puisque la chélation et les interactions intestinales peuvent considérablement diminuer la biodisponibilité, parfois même jusqu’à plus de 90 %, la détection de ces problèmes et la séparation subséquente des produits en cause sont nécessaires pour maximiser l’efficacité⁴⁷.

Anna a des ordonnances pour 2 médicaments chélateurs (la lévothyroxine et l’alendronate) et 1 cation polyvalent (carbonate de calcium). Anna ne pourra pas absorber adéquatement l’alendronate, si son administration n’est pas espacée de celle de son supplément de calcium et des interactions alimentaires. La lévothyroxine n’a pas besoin nécessairement d’un espacement entre les doses si ses résultats des tests de la thyroïde demeurent stables.

Les médicaments au meilleur moment de la journée

La chronothérapeutique désigne le choix du moment d’un traitement médical en fonction des rythmes circadiens pour augmenter l’efficacité des médicaments ou minimiser les effets indésirables^48,49. Les données probantes dans ce domaine de la médecine sont émergentes, mais parfois contradictoires.

Bloqueurs des canaux calciques de type dihydropyridine. Ces médicaments, comme l’amlodipine et la nifédipine, peuvent causer un œdème aux pieds. Comme stratégies pour réduire cet effet secondaire, il est possible de diminuer la dose, de changer de médicament, de le combiner avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine⁵⁰ ou de l’administrer au coucher. Un essai randomisé contrôlé sur la nifédipine LP a révélé des taux d’œdème de 13,4 % lorsque la nifédipine était administrée le matin par rapport à 1 % si elle l’était en soirée⁵¹. Puisque l’élévation des jambes (p. ex. s’allonger avec un oreiller sous les jambes) peut réduire l’œdème en refoulant les liquides vers le coeur^52,53, le choix du soir pour les concentrations médicamenteuses de pointe peut atténuer les symptômes diurnes. Il faudrait effectuer des études chronothérapeutiques sur d’autres bloqueurs des canaux calciques de type dihydropyridine dans ce même contexte.

Médicaments stimulants. Il vaut mieux prendre des médicaments comme le bupropion, le méthylphénidate et les stéroïdes le matin pour prévenir les troubles du sommeil, tandis que les sédatifs (comme la fluvoxamine, l’amitriptyline et l’olanzapine) devraient être pris le soir pour éviter la somnolence diurne^54,55,56. Même si le fabricant du donépézil recommandait initialement de le prendre le soir, il peut être pris le matin⁵⁸. Un essai de petite envergure auprès de 54 patients qui prenaient du donépézil a révélé que ceux qui avaient été choisis pour le prendre le soir avaient de pires résultats sur le plan du sommeil que ceux qui l’avaient pris le matin⁵⁹.

Antihypertenseurs. Le moment à choisir pour prendre des antihypertenseurs est sujet à controverse. Des données tirées d’essais cliniques révélaient des réductions du risque absolu d’événements cardiovasculaires de 11 et 5,4 % respectivement si les antihypertenseurs étaient pris au coucher plutôt que le matin^60,61. Par ailleurs, des problèmes méthodologiques remettent ces données en question⁶². Plus récemment, une étude sur 5 ans n’indiquait aucune différence dans le risque d’événements cardiovasculaires entre l’administration au coucher et le matin (3,4 % c. 3,7 %, rapport de risques=0,95)⁶³. Les résultats à venir d’un essai canadien devraient éclairer davantage ce sujet⁶⁴. Il vaut probablement mieux accorder la priorité à l’adhésion en administrant les antihypertenseurs au moment de la journée le plus convenable pour les patients.

Statines. Les statines sont habituellement prises au coucher, parce que la synthèse du cholestérol atteint alors son sommet, mais cela n’est pas toujours nécessaire. Les statines à longue durée d’action (l’atorvastatine, la rosuvastatine et la fluvastatine LP) peuvent être prises sans conséquence à n’importe quel moment de la journée. Les statines à courte durée d’action (la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine) ont une demivie de 6 heures ou moins, et il vaut mieux les prendre le soir pour une réduction maximale des lipoprotéines de basse densité^65,66. Il convient de signaler que les issues graves, comme les événements cardiovasculaires et la mortalité, n’ont pas encore fait l’objet d’études en ce qui concerne le moment de l’administration.

Le donépézil d’Anna peut être stimulant, et son administration est plus appropriée le matin pour minimiser les troubles du sommeil. On pourrait essayer d’administrer son amlodipine au coucher pour voir si l’enflure de ses jambes est réduite et si l’effet antihypertenseur est augmenté, quoique les données en faveur de cette approche soient limitées. Les données probantes suggèrent que l’atorvastatine d’Anna pourrait être prise à n’importe quel moment de la journée (quoique, si elle prenait un agent à courte durée d’action comme la simvastatine, l’administration au coucher soit plus propice).

Résolution du cas

Après avoir analysé les résultats des tests sanguins, évalué les habitudes d’administration des médicaments et consulté Jane et Anna, vous recommandez ce qui suit :

• Changer le moment d’administrer le donépézil du soir au matin pour essayer d’améliorer le sommeil d’Anna.

• Faire prendre à Anna son alendronate hebdomadaire dès son réveil, avec de l’eau claire, au moins 30 minutes avant le déjeuner et la prise d’autres médicaments pour maximiser l’absorption. Autrement, on peut changer l’alendronate pour du risédronate LR avec un repas et d’autres médicaments, mais cette formulation n’est pas couverte par les régimes de médicaments dans la plupart des provinces canadiennes et pourrait coûter à Anna 15 $ de plus par mois.

• Changer le moment d’administrer le rivaroxaban du coucher à l’heure du souper (son repas le plus copieux) pour maximiser l’absorption et ainsi optimiser la prévention des AVC.

• Changer le moment de prendre la metformine LP et la sitagliptine à l’heure du souper (son repas le plus copieux) pour maximiser l’absorption.

• Administrer l’amlodipine avec le souper dans l’espoir d’améliorer son œdème aux pieds. Autrement, l’ajout d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou un bloqueur des récepteurs de l’angiotensine pourrait aider⁵⁰.

• Faire prendre le carbonate de calcium à l’heure du souper pour éviter des interactions avec l’alendronate et la lévothyroxine. Autrement, on peut envisager d’arrêter les suppléments de calcium et encourager plutôt des sources alimentaires de calcium (ce qui exigerait quand même de prévoir un intervalle entre l’ingestion de telles sources et l’administration de l’alendronate et de la lévothyroxine).

• Continuer la lévothyroxine au déjeuner, puisque les résultats des tests de la fonction thyroïdienne d’Anna se situent dans la normale. Par ailleurs, vous prescrivez à nouveau un test de la fonction de la thyroïde dans 6 semaines, parce que vous soupçonnez que la dose de lévothyroxine devra être rajustée après avoir éliminé l’interaction entre le calcium et le médicament.

Parce que vous changez considérablement la routine de la médication d’Anna, vous recommandez aussi que la pharmacie place ses médicaments dans des plaquettes alvéolées.