Selon les estimations de 2023, le cancer colorectal (CCR) occupera le troisième rang parmi les cancers les plus fréquemment diagnostiqués au Canada, représentant 11 % de tous les nouveaux diagnostics de cancer1. Les patients dont le CCR est localisé ont un taux relatif de survie de 90 % après 5 ans par rapport à 14 % chez ceux ayant des métastases distantes au moment du diagnostic2. Alors que l’incidence du CCR chez les personnes de 65 ans ou plus a diminué de manière constante aux États-Unis depuis le milieu des années 1990, l’incidence chez les 64 ans et moins a augmenté2. En se fondant sur des comparaisons avec les taux d’incidence de 2010 aux États-Unis, la modélisation des données porte à croire que, d’ici 2030, les taux d’incidence du CCR augmenteront de 90,0 % chez les patients de 10 à 34 ans et de 27,7 % chez les patients de 35 à 49 ans3, et les données au Canada révèlent des tendances semblables4. En 2021, le Preventive Services Task Force des États-Unis5 recommandait d’abaisser l’âge auquel commencer le dépistage du CCR de 50 à 45 ans. Les lignes directrices canadiennes actuelles6 suggèrent de procéder au dépistage du CCR à partir de 50 ans. Environ 20 % des patients atteints d’un CCR ont un parent du premier degré qui a eu la maladie, et environ 5 % des patients atteints d’un CCR ont une susceptibilité génétique identifiée7. Le cancer colorectal héréditaire non polyposique (syndrome de Lynch) et la polypose adénomateuse familiale engendrent une susceptibilité génétique au CCR7. Cet article passe en revue le diagnostic, les investigations et le traitement du cancer du côlon afin de mieux assister les médecins de famille qui traitent de tels patients. Le traitement du cancer rectal est différent et ne fait pas l’objet de cette revue.
Pathophysiologie
Le cancer du côlon se développe sur une période d’environ 10 à 15 ans, dû à une accumulation de mutations génétiques qui ont pour résultat la formation de lésions précancéreuses et ultérieurement malignes sur la muqueuse colique normale8. Le dépistage du cancer du côlon a pour but de détecter et d’enlever les lésions précancéreuses avant qu’elles se transforment en maladie invasive. Les adénocarcinomes représentent 90 % des CCR8. Le cancer du côlon se propage le plus souvent au foie et aux poumons, mais il peut aussi s’étendre au péritoine et aux ganglions lymphatiques distants9. Le cancer du côlon ne se propage habituellement pas aux os ou au cerveau.
Tumeurs situées à droite plutôt qu’à gauche. L’emplacement de la tumeur primaire est non seulement un facteur qui influe sur le pronostic, mais il est aussi prédictif de la réponse au traitement. Les tumeurs au côté droit (du cæcum à l’angle hépatique) ont généralement un pronostic global de survie plus défavorable par rapport aux tumeurs situées à gauche10. Les tumeurs du côté droit se présentent typiquement sous forme de caractéristiques cliniques subtiles, comme une anémie nouvellement apparue, tandis que les tumeurs situées à gauche apparaissent avec des symptômes, notamment des changements aux habitudes intestinales et de l’hématochézie. Par conséquent, les tumeurs du côté droit sont communément diagnostiquées plus tard et plus susceptibles d’être métastatiques au moment du diagnostic8.
Bilan et stadification
Une fois qu’un diagnostic du cancer du côlon est posé, il est nécessaire de procéder à un bilan complet pour déterminer le stade du cancer et l’admissibilité à une résection. Les médecins de famille devraient s’assurer que les patients nouvellement diagnostiqués subissent une colonoscopie avec une biopsie de la tumeur primaire, un hémogramme complet, un dosage de l’antigène carcinoembryonnaire, de même que des tomodensitométries de référence du thorax, de l’abdomen et du bassin. Une tomographie par émission de positrons n’est pas indiquée dans le cas d’investigations préopératoires7.
La stadification du cancer du côlon se fonde sur la classification TNM (tumeur, ganglion lymphatique [node], métastase) de l’American Joint Committee on Cancer (Tableau 1)11. On peut se baser sur les caractéristiques cliniques, pathologiques et chirurgicales pour déterminer quels CCR ont un pronostic défavorable, sont à risque élevé et peuvent nécessiter une thérapie plus intensive (Encadré 1)6. Les cancers de stade I (T1 à T2) et la plupart de ceux de stade II (T3 à T4 sans caractéristiques à risque élevé [Encadré 1])6 ne reçoivent pas systématiquement de traitement adjuvant (traitement systémique à la suite de la résection chirurgicale) et, par conséquent, c’est souvent le médecin de famille du patient qui effectue la surveillance continue.
Stadification TNM du cancer du côlon
Caractéristiques des patients à risque élevé et dont le pronostic du cancer du côlon est défavorable
Tumeurs T4 (stade IIb ou IIc)
Histologie peu différenciée ou indifférenciée
Invasion lymphovasculaire
Invasion périneurale
Bourgeonnement tumoral
Obstruction intestinale
Lésions accompagnées d’une perforation localisée
Marges rapprochées, indéterminées ou positives
Ganglions lymphatiques insuffisamment prélevés (<12)
Données tirées du Groupe d’étude canadien sur les soins de santé préventifs6.
Diagnostics moléculaires : biomarqueurs de la tumeur et gènes de réparation des mésappariements
Les rapports de la pathologie incluront les colorations immunohistochimiques évaluant l’expression nucléaire de la protéine de réparation des mésappariements (MMR), de même que le code des gènes MMR pour les protéines impliquées dans la réparation des mésappariements de base à base qui se produisent dans la réplication de l’ADN. Les cellules de réparation des mésappariements déficientes (dMMR) engendrent une accumulation des erreurs de réplication de l’ADN, connue sous le nom d’instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H)12. En revanche, les cellules MMR efficaces (pMMR) ou la stabilité microsatellitaire (MSS) désignent les gènes MMR de type sauvage (non mutés). Le statut des gènes influe sur le traitement recommandé, et c’est pourquoi le test de la déficience du système MMR est maintenant effectué systématiquement chez tous les patients ayant un CCR nouvellement diagnostiqué. Une tumeur de phénotype dMMR ou MSI-H peut être attribuable à des mutations somatiques (au niveau des cellules cancéreuses) en raison de la méthylation de 1 ou plusieurs gènes MMR dans les cellules cancéreuses. Toutefois, dans certains cas, les phénotypes dMMR ou MSI-H peuvent être évocateurs d’altérations germinales selon lesquelles les cellules normales des patients sont affectées, ce qui accroît le risque de développer des cancers multiples. Ces cas sont connus sous le nom de CCR héréditaires non polyposiques13. Les personnes chez qui un CCR héréditaire non polyposique est soupçonné devraient faire l’objet d’une demande de consultation en génétique médicale pour une évaluation.
Dans les cas métastatiques, les biomarqueurs tumoraux comme KRAS et NRAS et les mutations au BRAF sont analysés pour déterminer si des thérapies ciblées sont indiquées. Ces biomarqueurs modèrent les mécanismes de signalisation qui régissent la croissance et la prolifération des cellules tumorales, et les thérapies dirigées contre ces cibles peuvent arrêter ou ralentir la croissance de la tumeur.
Traitement des patients atteints d’un cancer du côlon de stade I à III
Le traitement optimal des patients atteints d’un CCR de stade I à III est, au départ, une résection chirurgicale qui comporte une dissection de l’intestin et des ganglions lymphatiques (Figure 1). Les patients dont le CCR est de stade I sont habituellement traités par une intervention chirurgicale seulement, tandis que ceux ayant un CCR de stade II subissent l’opération qui peut être suivie par une chimiothérapie adjuvante de 3 à 6 mois à base de fluoropyrimidine (5-fluorouracil ou capécitabine) (Encadré 2)7,14, s’il s’agit d’un cas de MSS ou de pMMR accompagné de caractéristiques à risque élevé (Encadré 1)6. Les patients atteints d’un cancer de stade II qui est MMS ou pMMR et à faible risque n’ont pas besoin de traitement adjuvant. Les personnes atteintes d’un cancer de stade III sont habituellement traitées avec une chimiothérapie adjuvante pendant 3 à 6 mois après l’intervention7.
Résumé du traitement des patients atteints d’un cancer du côlon résécable de stade I à III
Agents chimiothérapeutiques courants utilisés pour traiter les patients atteints d’un cancer du côlon
Capécitabine
5-fluorouracil plus leucovorine
FOLFOX
FOLFIRI
CAPOX
D’autres renseignements, notamment les effets secondaires de ces agents chimiothérapeutiques, se trouvent en anglais dans « Chemotherapy basics for family physicians14 ».
CAPOX—capécitabine et oxaliplatine; FOLFIRI—leucovorine, 5-fluorouracil, irinotécan; FOLFOX—leucovorine, 5-fluorouracil, oxaliplatine. Données tirées du National Comprehensive Cancer Network7.
Toxicité sévère associée à la fluoropyrimidine. Certaines personnes sont à risque accru d’une toxicité sévère due aux fluoropyrimidines, qui peuvent être administrées sous forme intraveineuse ou par perfusion (5-fluorouracil), ou par voie orale avec la capécitabine. Les fluoropyrimidines sont décomposées par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase. Les personnes porteuses de variations dans le gène responsable de la dihydropyrimidine déshydrogénase sont incapables de métaboliser ce médicament de manière adéquate et sont à risque accru de toxicités sévères, comme une inflammation et une ulcération potentiellement mortelles du système gastro-intestinal14. Même s’il est possible d’administrer la chimiothérapie à plus faible dose à ces personnes, elle est contre-indiquée chez celles dont la déficience en dihydropyrimidine déshydrogénase est sévère15. Il est devenu de plus en plus courant de procéder à ce test génétique chez les personnes qui commencent ce traitement.
Prise en charge des patients atteints d’un cancer métastatique
Prise en charge chirurgicale. Lorsqu’il s’agit d’un cancer métastatique limité, les patients qui ont reçu un diagnostic de cancer du côlon de stade IV peuvent être évalués en vue d’une éventuelle résection chirurgicale des métastases au foie et aux poumons7. Si le patient est jugé être un bon candidat pour une intervention chirurgicale, le but du traitement est alors la guérison.
Les patients chez qui la propagation des métastases se limite au péritoine peuvent être considérés pour subir une cytoréduction chirurgicale (extirpation chirurgicale péritonéale) combinée à une chimiothérapie hyperthermique intrapéritonéale peropératoire pour traiter la carcinomatose péritonéale sans métastases abdominales additionnelles7. La résection de la tumeur primaire au côlon est rarement indiquée chez les patients dont les métastases ne sont pas résécables.
Traitement systémique pour les patients dont le cancer n’est pas résécable ou est métastatique. Le traitement d’un cancer métastatique dépend de l’emplacement de la tumeur primaire, du profil génétique MMR de la tumeur, des mutations aux biomarqueurs et des traitements reçus antérieurement. La survie moyenne globale des personnes atteintes d’un cancer métastatique du côlon est d’environ 30 mois16.
Parmi les chimiothérapies de première intention figurent le protocole FOLFOX (leucovorine, 5-fluorouracil, oxaliplatine), le FOLFIRI (leucovorine, 5-fluorouracil, irinotécan) ou le CAPOX (capécitabine et oxaliplatine)7. Des méta-analyses d’essais randomisés contrôlés ont fait valoir des bienfaits semblables lors d’une comparaison du FOLFOX de première intention et le CAPOX pour un cancer métastatique7. La capécitabine est donnée sous forme orale, tandis que le 5-fluorouracil est administré par bolus avec la leucovorine, ce qui est suivi par une perfusion pendant 46 heures. La survie sans progression et la survie moyenne globale sont estimées à 8,5 mois pour le CAPOX et le FOLFIRI et à 8 mois pour le FOLFOX17,18. Les patients continuent de suivre le traitement de première intention jusqu’à l’apparition d’une progression manifeste ou d’une intolérance au traitement. Lorsqu’il se produit une progression, des protocoles subséquents de traitement sont alors envisagés (Figure 2).
Options de traitement pour les patients dont le cancer du côlon est non résécable ou métastatique : Le traitement de première intention dépend du statut MMR et de la stabilité microsatellitaire (MMR déficient c. efficace et MSS c. MSI-H), du site de la tumeur primaire (côté droit c. gauche), des biomarqueurs moléculaires (statut des mutations BRAF et KRAS) et de l’état général du patient. S’il se produit une progression évidente ou une intolérance au traitement, on peut offrir au patient les options thérapeutiques subséquentes.
L’immunothérapie (p. ex. pembrolizumab) est efficace pour les tumeurs de type dMMR ou MSI-H et elle est recommandée comme thérapie de première intention dans de tels cas7. Selon les constatations, la survie moyenne sans progression était significativement plus longue avec le pembrolizumab qu’avec la chimiothérapie (16,5 c. 8,2 mois; p=,0002)19.
Des agents ciblés seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie sont indiqués selon le statut des biomarqueurs. Parmi les agents ciblés, mentionnons les suivants :
Bévacizumab : Cet anticorps monoclonal inhibe le facteur de croissance endothélial anti-vasculaire et supprime l’angiogenèse de la tumeur. Lorsqu’il est ajouté à la chimiothérapie, il procure des bienfaits sur le plan de la survie moyenne globale (survie de 17,9 c. 14,6 mois; p=,008)20-23.
Cétuximab et panitumumab : Il s’agit d’inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique; ils sont indiqués chez les patients porteurs de gènes de type sauvage (p. ex. non mutés) KRAS et BRAF. Environ 30 à 50 % des cancers colorectaux ont une mutation au gène KRAS7. Ces agents ne sont pas efficaces contre les tumeurs qui ont une mutation au KRAS ou au BRAF, parce que l’inhibition du récepteur du facteur de croissance épidermique par le cétuximab ou le panitumumab est contournée7. Un traitement avec le cétuximab ou le panitumumab peut être envisagé lorsqu’il est combiné avec un inhibiteur du BRAF, l’encorafénib7.
Régorafénib : Cet inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de récepteurs a des caractéristiques antitumorales et anti-angiogéniques24.
Il a été démontré que les patients dont la tumeur se situe du côté droit ont une survie globale plus longue s’ils sont traités avec du bévacizumab plutôt qu’avec du cétuximab (29,2 c. 13,7 mois; p=,11). Par ailleurs, la survie globale était prolongée avec le cétuximab plutôt qu’avec le bévacizumab chez les personnes dont la tumeur était à gauche (39,3 c. 32,6 mois; p=,05)25. Par conséquent, le cétuximab ou le panitumumab devraient être utilisés dans le protocole de première intention pour les tumeurs KRAS de type sauvage du côté gauche.
Conclusion
Le cancer du côlon demeure l’un des cancers les plus fréquemment diagnostiqués au Canada. Le traitement recommandé pour le CCR dépend de l’emplacement de la tumeur primaire, de son stade et des biomarqueurs. Le cancer localisé est habituellement traité d’abord par intervention chirurgicale, suivie par une éventuelle chimiothérapie adjuvante pour les patients dont le cancer est de stade III et pour certains dont le cancer est de stade II. Diverses options de traitement, dont la chimiothérapie, les agents ciblés et l’immunothérapie, sont utilisées dans les cas métastatiques. Grâce aux progrès réalisés dans les options thérapeutiques au cours de la dernière décennie, les personnes qui ont reçu un diagnostic de cancer métastatique ont une survie moyenne globale d’environ 30 mois. Les médecins de famille soigneront inévitablement des personnes atteintes d’un cancer du côlon durant leur carrière. Il est important de comprendre la pathophysiologie, les investigations et les options de traitement pour offrir des soins complets.
Footnotes
Intérêts concurrents
Aucun déclaré
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