Approche de la stéatose hépatique en clinique

Sources de l’information

Cette révision se fonde sur une recherche documentaire dans PubMed et Google Scholar, et sur des articles individuels pertinents (dont plusieurs de l’année dernière; les articles individuels jugés pertinents et cités dans de récents articles ont fait l’objet d’une évaluation). Nous présentons ici 3 cas dont la prise en charge aura une trajectoire différente en fonction de nouvelles définitions de la SLD et de la nature systémique de la maladie. La prise en charge thérapeutique précise et la SLD pédiatrique ne seront pas discutées.

Cas

Cas 1. Un homme caucasien de 44 ans se présente pour une évaluation, se plaignant d’une certaine douleur abdominale à droite et d’un malaise épigastrique depuis les 6 à 8 derniers mois. À l’examen, sa pression artérielle est de 154/92 mm Hg, il mesure 170 cm et pèse 89 kg. Son indice de masse corporelle (IMC) est de 31 kg/m². Les constatations à l’examen abdominal sont normales, mais l’abdomen est protubérant. Il boit de 3 à 4 consommations d’alcool durant la semaine et quelques autres de plus la fin de semaine. Il fume de 5 à 10 cigarettes par semaine. Une échographie abdominale montre une SLD modérée. Les résultats de l’analyse sanguine révèlent des niveaux de triglycérides de 3,5 mmol/L (valeur normale de <1,7 mmol/L), une glycémie à jeun de 5,4 mmol/L (valeur normale de <5,6 mmol/L) et un taux d’hémoglobine A_1c de 5,5 % (valeur normale de <5,7 %). Son dosage d’alanine aminotransférase (ALT) se situe à 41 U/L (valeur normale de <35 U/L), son dosage d’aspartate aminotransférase (AST) est de 36 U/L (plage normale de 8 à 33 U/L), son dosage de -glutamyl-transpeptidase (GGT) est de 75 U/L (valeur normale de <40 U/L) et sa numération plaquettaire se situe à 246×10⁹/L (plage normale de 150×10⁹/L à 450×10⁹/L).

Cas 2. Une femme caucasienne de 50 ans se présente pour un bilan de santé annuel. Elle se plaint de fatigue, mais se sent bien autrement. Elle dit ne pas boire d’alcool. Elle mesure 167 cm et pèse 77 kg. Son IMC est de 27 kg/m². Les résultats de l’analyse sanguine révèlent un niveau de triglycérides assez élevé de 3,6 mmol/L, son niveau de lipoprotéines à haute densité est normal et sa glycémie à jeun est de 16 mmol/L. Son dosage d’ALT se situe à 47 U/L, celui d’AST est de 39 U/L, celui de GGT est de 39 U/L et la numération plaquettaire est de 217×10⁹/L. La présence de valeurs élevées d’enzymes hépatiques incite à faire une échographie abdominale qui révèle des voies biliaires normales et une SLD modérée.

Cas 3. Un homme asiatique de 34 ans consulte pour une dyspepsie. Il dit ne pas boire beaucoup d’alcool et ne fume pas. Son évaluation médicale inclut des constatations normales à l’examen physique, notamment un IMC de 22,9 kg/m². L’analyse sanguine révèle des valeurs normales de glycémie et d’hémoglobine A_1c et un niveau de triglycérides de 1,7 mmol/L, mais, autrement, aucune dyslipidémie. Son dosage d’ALT est de 38 U/L, son dosage d’AST est de 20 U/L et celui de GGT se situe à 43 U/L. Les résultats de la sérologie virale confirment l’absence des virus de l’hépatite B et C. Les autres marqueurs de maladies hépatiques sont normaux. Une échographie abdominale révèle une SLD modérée, et les résultats d’une étude gastro-intestinale supérieure au baryum sont normaux.

Message principal

Les changements dans la nomenclature de la SLD. Fait nouveau, la nomenclature de la SLD a changé. Le premier changement proposé était par Eslam et ses collègues pour inclure les causes métaboliques afin de préciser la terminologie; par conséquent, la maladie du foie gras non alcoolique a été renommée maladie du foie gras associée à un dysfonctionnement métabolique⁶. Par ailleurs, puisque l’expression foie gras pouvait entraîner une stigmatisation, d’autres nouveaux noms ont été envisagés. Un groupe de participants experts a présenté, à l’aide de la méthode Delphi, la plus récente nomenclature proposée⁷. L’expression stéatose hépatique a été choisie pour remplacer la maladie du foie gras. La maladie du foie gras associée à un dysfonctionnement métabolique a été remplacée par la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), ce qui désigne la présence d’une stéatose hépatique accompagnée de 1 facteur de risque cardiométabolique en l’absence d’une autre cause discernable. Le concept de stéatose hépatique a été retenu et, lorsqu’elle est reliée à la MASLD, elle est appelée une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). La consommation de grandes quantités d’alcool (>140 g à 340 g [10 à 25 consommations standards] par semaine chez les femmes et >210 g à 420 g [15 à 30 consommations standards] par semaine chez les hommes) associée au syndrome métabolique est désignée par l’expression stéatose mixte ou maladie hépatique alcoolique associée au syndrome métabolique (MetALD), ce qui représente un chevauchement des 2 problèmes ci-haut mentionnés. Une forte consommation d’alcool (des quantités supérieures à 340 g [25 consommations standards] par semaine chez les femmes et 420 g [30 consommations standards] chez les hommes), quelle que soit son association avec une dysfonction métabolique, s’appelle encore maladie hépatique liée à l’alcool (ALD). La troisième catégorie de SLD est définie lorsqu’une pathogenèse en particulier entraîne une stéatose. L’absence d’une cause métabolique ou d’autres causes est nommée SLD cryptogénique. La dernière catégorie de SLD est une SLD ayant une pathogenèse précise, comme une infection, un médicament, une maladie monogène ou une autre cause. Ces expressions sont comparées au Tableau 1^7-10, et l’Encadré 1 présente les définitions des facteurs de risque cardiométaboliques⁷.

Le diagnostic de la SLD et les évaluations futures de la progression de la maladie. Comme il est indiqué à l’Encadré 2, les causes de la SLD sont nombreuses. Le critère de référence pour le diagnostic de la SLD se situe dans la constatation de plus de 5 % de graisse à la suite d’une biopsie du foie, mais cette intervention n’est effectuée que lorsque le diagnostic ou l’étendue de la maladie ne sont pas précis¹². Il est plus sécuritaire et plus pratique d’évaluer la SLD au moyen de tests non invasifs, comme des analyses des biomarqueurs et l’imagerie^13,14. Si la tomodensitométrie et l’imagerie par résonance magnétique peuvent détecter la graisse, l’étude par imagerie la plus pratique est l’échographie abdominale, mais le foie doit être gras dans une proportion d’au moins 20 % pour pouvoir la reconnaître¹⁵.

Le stade de la fibrose hépatique peut être déterminé par élastographie transitoire contrôlée par vibrations (VCTE) ou élastographie ultrasonore par ondes de cisaillement. La mesure de la rigidité du foie (LSM), qu’importe la technique utilisée, fournit des renseignements pronostiques pour la maladie hépatite chronique compensée à un stade avancé (cACLD). Le score obtenu à l’indice de fibrose peut être utile lorsque la LSM est évaluée au point de référence et lors des suivis. Par exemple, une mesure par VCTE de moins de 10 kPa exclut une cACLD; par ailleurs, des valeurs supérieures à 15 kPa évoquent fortement une cACLD^16,17. Le contrôle des paramètres d’atténuation (CAP) est une mesure non évasive qui peut être effectuée en même temps qu’une VCTE ou qu’une élastographie par ondes de cisaillement pour quantifier la graisse dans le foie (qui doit être d’au moins 10 %). Les résultats sont étroitement corrélés avec ceux de la biopsie^8,18. Par conséquent, le CAP est utile pour évaluer, classer et surveiller les effets d’une intervention pour une stéatose hépatique.

En outre, un certain nombre d’analyses non invasives des biomarqueurs ont été mises au point pour fournir des renseignements de suivi sur l’efficacité des interventions. L’indice du foie gras par sonde à ultrasons et l’indice de la stéatohépatite non alcoolique sont mentionnés dans la littérature scientifique, mais ils sont trop complexes à mesurer en clinique au quotidien^14,19. L’outil d’estimation validé le plus pratique pour déterminer l’étendue de la maladie hépatique est le score Fibrosis-4 (FIB-4)²⁰. Cette formule estime la fibrose en se fondant sur l’âge, la numération plaquettaire et les dosages d’AST et d’ALT (la calculatrice se trouve en anglais à https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4). Il convient de signaler qu’environ la moitié des patients atteints de la SLD ont des niveaux d’enzymes hépatiques normaux²¹.

Le score FIB-4 indique si la rigidité du foie devrait faire l’objet d’une évaluation plus approfondie. La valeur limite du score FIB-4 devrait être de 1,3 (p. ex. un score de ≥1,3 indique une fibrose avancée) chez les patients de 35 à 65 ans²². Chez les personnes de plus de 65 ans, une valeur limite de 2 a été jugée plus exacte en raison des niveaux d’AST à la baisse avec l’âge²³.

Un score FIB-4 inférieur à 1,3 a une valeur prédictive négative de 99 % en l’absence du DT2. Chez les patients atteints d’un DT2, il peut se produire un taux de faux négatifs de 11 à 14,5 %²⁴. Cependant, sa valeur prédictive positive n’est que de 17 % pour une fibrose avancée (définie comme une fibrose plus élevée qu’un stade 2 à l’histopathologie)¹⁹. Par conséquent, les patients dont les scores sont faibles peuvent être suivis en clinique en répétant la mesure des dosages d’enzymes hépatiques après 1 an. Le score FIB-4 surestime souvent le risque de fibrose chez les patients dont l’IMC est élevé, chez les plus âgés et ceux souffrant de DT2, des facteurs qui sont tous associés à une rigidité plus élevée à l’élastrographie^25,26. L’obésité peut présager d’un pronostic à long terme moins favorable chez ceux atteints d’une MASLD²⁷. Un score FIB-4 supérieur à 2,67 est fortement corrélé à une fibrose avancée et requiert une consultation en hépatologie.

Dans les cas où le score FIB-4 d’un patient se situe entre 1,3 et 2,67, il est important de mesurer la rigidité du foie pour procéder à une prise en charge, parce que la plupart des interventions pharmacologiques se fondent sur les maladies hépatiques avancées²⁸. Même si le score calculé peut servir pour déterminer l’approche thérapeutique, l’élastographie est légèrement plus sensible et plus spécifique pour la fibrose avancée⁹.

L’éventail complet de la SLD. Les types les plus courants de la SLD sont la MASLD, la MetALD et l’ALD. La maladie hépatique stéatosique est maintenant reconnue comme la manifestation hépatique d’un syndrome métabolique. Dans le même ordre d’idées, la SLD isolée mène éventuellement au syndrome métabolique. Par conséquent, la MASLD peut précéder ou suivre des complications comme le DT2, l’hypertension et les néoplasmes cardiovasculaires et non hépatiques^10,29. De plus, elle pose un risque de maladie hépatique progressive³⁰.

La plupart des cas de MASLD sont liés à l’obésité ou à l’état de surpoids. Des travaux initiaux laissaient entendre qu’en Asie, la SLD pouvait se développer sans obésité ou surpoids³¹, mais, plus récemment, il a été rapporté qu’environ 40 % des patients dans le monde ne sont pas obèses ou en état de surpoids et que 20 % sont minces^4,32. La présence du gène de l’adiponutrine/PNPLA3 (patatin-like phospholipase domain–containing protein 3), qui favorise la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, peut se trouver plus souvent chez les patients qui n’ont pas d’obésité ni de SLD³³. Il a été déterminé que ce gène et d’autres pourraient expliquer pourquoi certains groupes ethniques (p. ex. les populations hispaniques) connaissent une incidence plus élevée de SLD^34,35. Fait à signaler, la SLD cryptogénique ne peut pas être causée par ces marqueurs génétiques⁷.

Dans une récente étude réalisée aux États-Unis auprès de 7367 participants, on estimait que 34,2 % avaient une SLD en se fondant sur la LSM. La plupart d’entre eux étaient des hommes (presque 60 %), et environ 63 % étaient de race blanche non hispanique. Dans le groupe atteint d’une SDL, 31,3 % avaient une MASLD, et 2 % et 0,7 % avaient respectivement une MetALD et une ALD³⁶.

L’éventail complet de la maladie hépatique peut être observé dans la MASLD. L’évolution naturelle de la MASLD comprend la progression d’une simple stéatose vers une MASH, puis vers une fibrose progressive et vers une cirrhose. Dans la MASLD, la quantité d’alcool consommée n’est pas suffisante pour causer la maladie (<30 g d’alcool [3 consommations/jour] chez les hommes et <20 g [2 consommations/jour] chez les femmes)⁷. Toutefois, même une consommation d’alcool modérée peut accroître le risque de progression de la maladie³⁷. Une étude réalisée en Suède faisait valoir qu’au moins 17 % des patients atteints d’une MASLD consommaient des quantités considérables d’alcool, qui augmentaient dramatiquement leur risque de décompensation³⁸. Ce taux semble bien plus élevé que dans l’étude faite aux États-Unis qu’on vient de mentionner et pourrait s’expliquer par une variation dans les définitions de consommation considérable d’alcool³⁶. Les 20 à 30 % des patients atteints d’une MASH peuvent voir leur maladie progresser en une cirrhose et ses complications, dont un carcinome hépatocellulaire, même sans cirrhose. La MASLD au stade terminal devient la raison la plus fréquente d’une transplantation du foie dans les sociétés occidentales³⁹.

L’importance de la SLD comme maladie systémique. La MASLD faisant partie du syndrome métabolique, il n’est pas surprenant qu’elle soit associée à des comorbidités pouvant être dépendantes ou indépendantes de la maladie hépatique. Dans une étude longitudinale réalisée aux États-Unis auprès de participants de race blanche suivis pendant 30 ans, la MASLD était indépendamment associée à une augmentation de la mortalité toutes causes confondues, comme l’étaient l’obésité, l’hypertension et le mode de vie sédentaire. Cependant, la SLD était aussi associée à une hausse des événements cardiovasculaires et aux décès dus au cancer⁴⁰.

Les patients ayant de l’obésité (IMC de ≥30 kg/m²) et une SLD, de même que 2 critères du syndrome métabolique ou le DT2 étaient jugés avoir des profils de risques différents de ceux des patients ayant seulement de l’obésité (p. ex. pas de DT2 et seulement 1 caractéristique du syndrome métabolique)⁴¹. De tels cas de MASLD chez des patients « en santé » représentaient environ 7 % du groupe à l’étude⁴¹; leur taux de mortalité, la prévalence des maladies cardiovasculaires et leurs risques de cancer étaient semblables à ceux du groupe sans MASLD. Par ailleurs, ces participants étaient souvent des hommes, étaient plus jeunes et avaient des IMC statistiquement moins élevés que les patients « en mauvaise santé » (avec ≥2 caractéristiques du syndrome métabolique) avec de l’obésité. Leur état pouvait se détériorer avec le temps et entraîner le syndrome métabolique⁴¹.

Une récente méta-analyse faite par Chan et ses collègues évaluait la nature systémique de la MASLD⁴². L’analyse a fait valoir que la MASLD était associée à des issues telles qu’une maladie cardiovasculaire, une coronaropathie, un AVC, une insuffisance cardiaque, mais pas à un infarctus du myocarde. De même, les taux plus élevés d’hypertension; les néphropathies chroniques; des calculs biliaires; et les cancers colorectaux, de l’estomac et de la thyroïde, mais pas les cancers du sein et du pancréas, étaient reliés à la MASLD. Le diabète était positivement corrélé avec l’augmentation de la fibrose.

Un guide sur le diagnostic et les marches à suivre. Les cas présentés dans cet article sont typiques des patients qui se présentent dans une clinique. Statistiquement, la SLD est probablement associée à une dysfonction métabolique⁴³, mais d’autres causes doivent être exclues dans chaque cas. Dans la pratique, la consommation d’alcool en tant que cause doit être écartée à l’aide d’un certain nombre d’instruments accessibles^44,45. Par ailleurs, comme il a été mentionné, la combinaison d’une cause métabolique et de la consommation d’alcool indique toujours que le patient est à risque des 2 maladies. Dans le cas 1, il y a une probabilité raisonnable que la consommation d’alcool contribue aux anomalies hépatiques, et la douleur pourrait très bien être liée à un excès de graisse dans le foie (SLD). Dans le cas 2, l’état d’obésité et la dyslipidémie pourraient jouer un rôle. Le score FIB-4 du patient est de 1,31, ce qui est à la limite d’une possible maladie avancée. Le cas 3 représente un patient qui est relativement mince, même en fonction des normes asiatiques (un IMC de surpoids est ≥25 kg/m²). Cependant, ce scénario pourrait ne pas être rare. Il pourrait y avoir des causes génétiques qui n’ont pas encore été cernées.

Dans les 3 cas, il faut obtenir un bilan complet des dosages d’enzymes hépatiques, notamment la phosphatase alcaline, la bilirubine, le GGT, l’ALT et l’AST, de même que l’albumine. Il faut procéder à des études virales de détection de l’hépatite B et C, et à la mesure des niveaux d’anticorps antinucléaires, de ferritine et de céruléoplasmine. Il faut exclure la dyslipidémie et le DT2, et mesurer le taux d’hémoglobine A_1c. Un biomarqueur d’une forte consommation d’alcool a été décrit (p. ex. le phosphatidyléthanol) : à un niveau limite de 20 ng/mL, ce marqueur identifie une consommation moyenne ou élevée au cours de 3 ou 4 dernières semaines⁴⁶. Alors que les 2 premiers cas pourraient avoir des risques cardiaques et de cancers non hépatiques, tous les cas ont un risque de progression de la maladie hépatique qui doit être abordé. De plus, le vieillissement ou la présence d’un DT2 (ne pas oublier que le score FIB-4 est moins fiable pour prédire le stade de la fibrose) en combinaison avec une SLD chronique augmentent tous 2 les risques de maladies hépatiques et certaines maladies non hépatiques⁴⁷. Le score FIB-4 est utile pour classifier le risque dans les 3 cas.

Un modèle de stratification du risque de fibrose en 2 étapes a été proposé au moyen du FIB-4. Cette marche à suivre pour le suivi d’un problème hépatique a été expliquée par Shaheen et ses collègues⁴⁸, et un très bon algorithme est offert par les Alberta Health Services⁴⁹. Une version simplifiée de cet algorithme qui commence avec une SLD déjà établie est présentée à la Figure 1^27,49,50.

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Figure 1.

Algorithme pour la prise en charge de la SLD : Cet aperçu simplifié propose une marche à suivre en se fondant sur un diagnostic posé à la suite d’une échographie abdominale et qui commence par la reconnaissance d’un foie gras. Il convient de signaler que la SLD et la progression de la maladie hépatique peuvent se produire sans qu’il y ait une hausse des dosages d’enzymes hépatiques. Les dosages des enzymes hépatiques, l’âge et la numération plaquettaire servent à calculer le score FIB-4. Au Québec, une requête pour une VCTE ou une SWE exige une consultation en gastroentérologie ou en hépatologie.